На сегодняшний день желчнокаменная болезнь (ЖКБ) представляет собой одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем из-за ее значительной распространенности (не менее 10–15% среди взрослого населения) и устойчивой тенденции к росту числа пациентов с этим заболеванием во всем мире. Так, например, в США ежегодно выявляется 1 млн новых случаев ЖКБ [1].
Другой не менее важной проблемой современного здравоохранения является неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), занимающая первое место по распространенности среди всех заболеваний печени. По данным последнего метаанализа 86 клинических исследований с включением 8 515 431 пациента из 22 стран, частота НЖБП в общей популяции составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10; 28,26), достигая максимальных значений среди населения Ближнего Востока и Южной Америки, 32% и 30,5% соответственно [2].
Как полагают эксперты, к 2030 г. НЖБП станет основной причиной трансплантации печени в развитых странах [3].
При этом хорошо известно, что и ЖКБ, и НЖБП тесно ассоциированы с такими сопутствующими заболеваниями, как ожирение, дислипидемия, нарушение углеводного обмена. Так, например, ожирение диагностируется у 51%, сахарный диабет 2-го типа (СД) у 22,5%, гиперлипидемия у 70%, артериальная гипертензия у 40%, а метаболический синдром (МС) у 42,5% пациентов с НЖБП [2].
По данным крупного наблюдательного исследования с участием более 7500 пациентов риск развития ЖКБ у пациентов с наличием 5 критериев метаболического синдрома увеличивается почти в 4 раза по сравнению с лицами без МС независимо от пола. При этом частота ЖКБ колеблется от 5% у лиц без наличия МС до 25% в случае наличия 5 критериев МС [4, 5].
Высокая распространенность ЖКБ и НЖБП, их частое сочетание с другими метаболическими нарушениями ставят перед заинтересованными специалистами важные вопросы:
Задача данной статьи — дать ответы на эти вопросы.
Интерес к данной теме подтверждается большим количеством исследований, проведенных в последнее десятилетие и посвященных изучению проблемы сочетания и взаимовлияния ЖКБ и НЖБП.
Так, метаанализ 12 наблюдательных исследований (9 поперечных исследований, 1 исследование «случай-контроль» и 2 когортных исследования) с включением 79 629 пациентов в возрасте от 45 до 60 лет показал, что у пациентов с НЖБП риск ЖКБ увеличен в 1,5 раза (ОР 1,55 (95% ДИ: 1,31; 1,82)). Результаты этого метаанализа не противоречат данным крупного исследования, проведенного в США, в котором был проанализирован национальный госпитальный регистр, включающий 7 800 441 выписной эпикриз пациентов, с целью оценить взаимосвязь НЖБП и других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Анализ показал, что НЖБП в 3,5 раза чаще ассоциирована с ЖКБ, чем другие заболевания ЖКТ [6].
В исследованиях отечественных авторов также было показано, что среди пациентов с ожирением сочетание жирового гепатоза (ЖГ) и ЖКБ выявляется в 100%, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ЖКБ в 42% случаев [7, 8].
По результатам ряда наблюдательных исследований частота НАСГ, подтвержденного результатами биопсии, у пациентов с ЖКБ варьирует от 10% до 77% случаев, что может быть связано с использованием различных гистологических критериев диагноза НАСГ [9–12].
Многие научные работы свидетельствуют о тесной взаимосвязи МС и ЖКБ, обнаруживая корреляцию между индексом инсулинорезистентности (ИР) НОMA-IR и ЖКБ (OР = 2,25; p = 0,03). Так, среди пациентов с ЖКБ МС наблюдается в 40% случаев, тогда как в группе контроля только в 17,2% (OШ = 2,79; p = 0,002) [5].
Сочетание ЖКБ не только с компонентами МС, но и с НЖБП было показано в проспективном когортном исследовании с включением 215 пациентов с ЖКБ, направленных на холецистэктомию [10].
В выборку были включены преимущественно лица женского пола (76,3%), средний возраст которых составил 48,9 ± 13,5 лет, из них 66,1% пациентов были европеоидной расы. У 36,7% обследуемых было выявлено ожирение, у 7% — СД 2-го типа, у 23,3% — артериальная гипертензия (АГ), а у 25,6% — наличие всех компонентов МС. Пациентам были выполнены: биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) печени до оперативного вмешательства, биопсия печени во время лапароскопической холецистэктомии с оценкой степени стеатоза по Brunt и проявлений НАСГ по гистологической шкале Kleiner. В результате обследования у 51,6% больных с ЖКБ была обнаружена НЖБП. Частота стеатоза печени составила 41,4%, а НАСГ — 10,2%, при этом 87% пациентов с НЖБП имели нормальную активность трансаминаз (91% со стеатозом и 68% с НАСГ). Интересно, что частота стеатоза печени и НАСГ была значительно выше в группе пациентов с МС, 58,2% и 18,2% соответственно, в сравнении с группой пациентов без МС, 35,6% и 7,5%, соответственно (р < 0,001) (рис. 1).
При этом у 77% больных НАСГ выявлялся фиброз печени F0 и F1, а у 23% пациентов — фиброз от стадии F2 до F4. Важно отметить, что все пациенты с выраженным фиброзом имели МС.
В другой работе по оценке распространенности ЖКБ у пациентов с НЖБП было показано, что 19,9% больных НЖБП имели ЖКБ [13].
Это совпадало с результатами, полученными другими исследователями, показавшими, что ЖКБ у лиц с НЖБП выявлялась в 20% случаев. Интересно, что распространенность ЖКБ увеличивалась соответственно нарастанию тяжести фиброза и воспалительной активности в печени (рис. 2) [9].
Итак, существует большая доказательная база в отношении высокой частоты сочетания ЖКБ и НЖБП. При этом остается до конца не ясным, что развивается первично, или эти нозологии формируются параллельно. Анализируя данные исследований, более часто наблюдается присоединение ЖКБ к уже имеющейся НЖБП на фоне ожирения. Очевиден факт негативного влияния этих заболеваний друг на друга и их прогрессирующего течения, связанного с нарастанием проявлений МС.
Высокая распространенность и темпы прогрессирования ЖКБ и НЖБП зависят от совокупности ФР этих заболеваний, которые в большинстве своем являются общими (табл. 1) [3, 14].
Общность ФР ЖКБ и НЖБП обуславливает наличие множества патогенетических механизмов взаимосвязи этих метаболических заболеваний.
Так, в основе формирования холестериновых камней при ЖКБ лежит перенасыщение желчи холестерином, развивающееся вследствие дислипидемии, нарушения гепатоэнтеральной циркуляции (ГЭЦ) желчных кислот (рис. 3). Важную роль в развитии ЖКБ играет также нарушение моторики желчного пузыря [14].
ИР, в свою очередь, ключевое звено возникновения НЖБП, является значимым фактором развития ЖКБ [15]. Гиперинсулинемия напрямую влияет на метаболизм липидов в печени, увеличивая синтез холестерина и триглицеридов в гепатоцитах, накопление в них липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулин, как биологический агент, подавляет базальную и стимулированную холецистокинином моторику желчного пузыря, способствуя застою желчи. Кроме того, при ИР формируется центральная симпатикотония, вследствие гипергликемии и повышения поглощения и метаболизма глюкозы в инсулинчувствительных клетках вентромедиального отдела гипоталамуса. Повышение тонуса симпатической нервной системы стимулирует в жировой ткани процессы липолиза, способствует повышению концентрации жирных кислот и в целом усугубляет проявления ИР. При этом симпатикотония оказывает тормозящее действие на сократительную способность желчного пузыря, приводя к замедлению его опорожнения и спазму сфинктера Одди. В свою очередь, нарушение экскреции холестерина с желчью, через основной путь его выведения, способствует накоплению липидов в печени.
Порочный круг замыкается, так, при НЖБП накопление липидов в печени является причиной ухудшения физико-химических свойств желчи и увеличения риска ЖКБ. Нарушение экскреции липидов с желчью у пациентов с ЖКБ в свою очередь приводит к усугублению НЖБП.
Поскольку холецистэктомия, как оперативное вмешательство, является мощным источником оксидативного стресса для всего организма, серьезной представляется проблема влияния холецистэктомии у больных ЖКБ на развитие НЖБП. По результатам III национального исследования здоровья и питания населения США (1988–1994) с включением 12 тысяч пациентов без вирусного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, НЖБП выявлялась в 2 раза чаще у лиц с ЖКБ (у 34,4%), чем у больных без наличия камней в желчном пузыре (17,9%). При этом после холецистэктомии НЖБП обнаруживалась в 48,4% случаев (рис. 4) [16].
В результате мультивариантного анализа факторов риска НЖБП и ЖКБ было установлено, что холецистэктомия увеличивала риск НЖБП в 2,4 раза. Тогда как сама по себе ЖКБ риск НЖБП не повышала.
Как показали результаты исследования, проведенного Национальным госпиталем университета Сеула, развитие НЖБП после холецистэктомии было подтверждено у лиц азиатской популяции. Так, при наблюдении более 17 тысяч пациентов с ЖКБ, без вирусного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, холецистэктомия увеличивала риск развития НЖБП на 35% (OР = 1,35, 95% ДИ: 1,03; 1,77, р = 0,028). Тогда как сама ЖКБ не приводила к возникновению НЖБП (OР = 1,15, 95% ДИ: 0,95–1,39, р = 0,153) [17].
В исследовании, проведенном на животных моделях — мышах, было выявлено, что холецистэктомия увеличивает риск развития НАСГ на 50%. Авторы обнаружили, что после холецистэктомии, в результате расстройства ГЭЦ, отмечалось нарушение транспорта желчных кислот, увеличивалась активность микросомального белка-переносчика триглицеридов (ТГ), что приводило к повышению накопления ТГ в печени на 25%, а синтеза ЛПОНП на 25%. При этом синтез свободных жирных кислот (СЖК) в печени не изменялся, но повышалось их поступление в печень из жировой ткани [18].
Таким образом, потенциальными механизмами, способствующими развитию НЖБП после холецистэктомии, по мнению экспертов, могут быть:
По мнению большинства специалистов, занимающихся этой проблемой, требуется дальнейший поиск предикторов развития НЖБП у больных, перенесших холецистэктомию.
Таким образом, холецистэктомия может быть добавлена к уже известным ФР и прогрессирования НЖБП. Это важно учитывать в связи с растущей частотой выполняемых холецистэктомий у лиц с бессимптомным холелитиазом. В настоящее время нет общепринятых международных рекомендаций в отношении показаний для проведения холецистэктомии в целом, что обусловлено отсутствием данных рандомизированных клинических исследований и приводит к тому, что показания для операции варьируют в различных странах [20]. По мнению большинства специалистов, данное оперативное вмешательство должно проводиться по строгим показаниям: «фарфоровый» желчный пузырь, размер камней более 30 мм, одновременное наличие камней и быстрорастущих полипов желчного пузыря. При наличии показаний к плановому хирургическому вмешательству рекомендуется проводить подготовительное, а после операции реабилитационное медикаментозное лечение, направленное на профилактику развития не только постхолецистэктомического синдрома, рецидивов ЖКБ, но и НЖБП.
Рассмотрим основные подходы к терапии пациентов с ЖКБ и НЖБП (табл. 2) [21, 22].
Важнейшим направлением лечения является воздействие на ФР, учитывая их универсальность при ЖКБ и НЖБП.
Отдельным показанием является коррекция ИР, СД 2-го типа и ожирения путем соблюдения диетических рекомендаций, выполнения аэробных физических нагрузок и применения сахароснижающих препаратов для достижения целевых значений гликемии.
Терапия жирового гепатоза на сегодняшний день заключается прежде всего в снижении массы тела и физических нагрузках. Так, доказано, что похудание на 5% приводит к уменьшению степени стеатоза, а на 10% — вызывает уменьшение некрозов и воспаления в печеночной ткани (уровень доказательности 1, В). Физические упражнения, особенно в аэробных условиях, у взрослых пациентов с НЖБП также уменьшают степень ЖГ, так как способствуют утилизации СЖК мышцами (1, В). В отношении применения гепатопротекторов при жировом гепатозе убедительной доказательной базы не существует [23].
При установлении диагноза НАСГ важным направлением терапии является воздействие на оксидативный стресс, развивающийся в печени, вследствие перекисного окисления липидов. Гепатопротектором, обладающим антиоксидантными свойствами, является Ремаксол, который путем транссульфурирования приводит к восстановлению синтеза глутатиона — основного внутриклеточного детоксиканта. По данным исследований, включение ремаксола в схемы терапии пациентов с НАСГ уменьшает выраженность МС за счет снижения проявлений цитолиза, холестаза, улучшения показателей липидного, углеводного обменов, антиоксидантной системы крови [24, 25].
Уменьшают высвобождение свободных радикалов и их повреждающее действие урсодезоксихолевая кислота (УДХК), препараты янтарной кислоты (Ремаксол), липоевой кислоты, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) [26].
В случае обнаружения признаков фиброза печени у больных НЖБП необходимо назначать гепатопротекторы, замедляющие процесс фиброгенеза, поскольку на этом фоне не только значимо возрастают риски трансформации заболевания в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, но и усугубляются проявления эндотелиальной дисфункции, приводящие к сердечно-сосудистым катастрофам [27]. В этой связи представляют интерес сведения о снижении выраженности гипергомоцистеинемии на фоне применения препарата ремаксол, что существенно может уменьшать риск кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных [28].
Восстановление эффективной ГЭЦ желчных кислот является надежной мерой профилактики возникновения и прогрессирования ЖКБ и НЖБП. Препаратом, влияющим на все этапы энтерогепатической циркуляции: синтез желчных кислот, холерез, выведение токсичных желчных кислот, является УДХК (Урдокса). Дополнительно могут применяться средства, улучшающие состояние кишечной стенки, процессы пищеварения и всасывания в тонкой кишке: ферменты, про- и пребиотики, энтеросорбенты, селективные спазмолитики (Одестон).
Медикаментозная терапия ЖКБ предусматривает использование УДХК в качестве литолитического средства при наличии билиарного сладжа, холестериновых конкрементов диаметром до 20 мм, сохраненной сократительной функции желчного пузыря и проходимости холедоха, заполнении желчного пузыря камнями менее 50%.
В своей клинической практике мы пользуемся препаратом УДХК — Урдокса, который представляет качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной референтному препарату.
Это лекарственное средство оказывает профилактическое действие в отношении развития холедохолитиаза у пациентов, перенесших холецистэктомию. Помимо УДХК, улучшающей реологические свойства желчи, в качестве адъювантной терапии при ЖКБ применяются препараты, нормализующие моторику желчного пузыря, тонкой кишки, сфинктера Одди (Одестон); восстанавливающие нормальный состав кишечной микробиоты (про- и пребиотики, кишечные антисептики); улучшающие процессы пищеварения и всасывания (ферменты, буферные антациды).
В терапии дислипидемии у больных ЖКБ и НЖБП важно соблюдать принцип безопасности в отношении гепатотоксичности липидснижающих препаратов. В последние годы появились сведения об относительной безопасности применения розувастатина, учитывая его эффекты в отношении повышения ЛПВП. Необходимо подчеркнуть, что статины назначают у всех пациентов, не только с НЖБП, при повышении трансаминаз не более 3 норм. Использование фибратов при ЖКБ ограничено, поскольку они способствуют образованию камней в желчном пузыре. В случае выраженной гиперхолестеринемии возможно применение селективного ингибитора абсорбции холестерина в тонкой кишке — эзетимиба, который уменьшает поступление холестерина в печень.
Следует отметить позитивные эффекты УДХК в отношении ее гипохолестеринемического эффекта, за счет активации фарнезоид Х-ассоциированного рецептора и рецептора TGR-5, а также снижения секреции холестерина в желчь. Кроме того, УДХК повышает расход энергии и основной обмен [29]. По сути, препарат является важным средством «терапии сопровождения» у больных, получающих статины.
В заключение необходимо отметить, что, учитывая «лавинообразный» рост заболеваемости гепатобилиарной системы метаболического генеза, связанный с воздействием множества ФР, требуется дальнейшее изучение патогенетических механизмов взаимосвязи ЖКБ и НЖБП, поиск предикторов прогрессирования этих состояний и универсальных способов их терапии. Наиболее взвешенный подход следует применять в отношении определения показаний для холецистэктомии, так как данная операция является ФР развития и прогрессирования НЖБП. На сегодняшний день наибольшей доказательной базой в отношении эффективного лечения пациентов с сочетанием ЖКБ и НЖБП является: уменьшение влияния ФР, лечебное питание, аэробные физические нагрузки, применение препаратов, улучшающих ГЭЦ, реологические свойства желчи, обладающих антиоксидантным и антифибротическим потенциалом. Разумеется, универсальных средств не существует, но в наибольшей степени отвечают этим требованиям УДХК в сочетании с селективным спазмолитиком (Гимекромон). Важным аспектом лечения является улучшение кишечной микробиоты, которая служит мощным фактором регуляции холестеринового обмена, метаболизма желчных кислот и углеводов.
Литература
С. Н. Мехтиев1, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Мехтиева, кандидат медицинских наук
ФГБОУ ВО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург