Порфирии — это группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушениями синтеза гема с повышением содержания промежуточных продуктов порфиринов в крови и тканях.
Гем является небелковой частью сложных белков гемпротеидов. По биохимическим функциям гемпротеиды делятся на неферментные (гемоглобин, находящийся в эритроцитах крови и клетках костного мозга, около 83%; миоглобин скелетных мышц и сердца, около 17%) и ферментные (цитохромы, каталаза, пероксидаза и др., менее 1%). Биологическая ценность гема состоит в том, что большинству белков, принимающих участие в обмене веществ, гем необходим в качестве простетической группы. Гем играет ключевую роль в связывании и транспортировке кислорода белками (гемоглобин, миоглобин). Гем, содержащийся в ферментах, принимает участие в процессах кумуляции энергии и окислительно-восстановительных процессах в клетках (цитохромы переносят электроны и входят в состав дыхательной цепи митохондрий и цепи микросом, цитохром Р-450 выполняет многочисленные функции, включая детоксикацию в печени; каталазы и пероксидазы участвуют в разложении пероксида водорода).
Характерной особенностью гемпротеидов является обмен небелковой части этих сложных белков. Биосинтез гема проходит восемь этапов; исход-ными веществами в синтезе служат глицин и сукцинил-КоА. В дальнейшем гем комплексируется с глобином с образованием гемоглобина или миоглобина. При синтезе других гемпротеидов гем соединяется с характерной белковой частью цитохромов и других гемсодержащих ферментов. Если белка недостаточно, чтобы связать образовавшийся гем, то происходит окисление гема с кислородом в гемин (комплекс протопорфирана IX с Fe3+), который угнетает первую реакцию синтеза порфиринов.
Ферменты, участвующие в биосинтезе гема, имеются в костном мозге, ядросодержащих эритроцитах, печени, а также в почках и слизистой кишечника. В связи с чем порфирии подразделяются на эритропоэтические и печеночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов.
1. Печеночные формы порфирий:
2. Эритропоэтические формы порфирий:
ОПП самая частая форма порфирий, распространенность в европейских странах составляет 7-12 случаев на 100 000 населения, и, как правило, она наиболее тяжело клинически протекает. У 80% носителей патологического гена ни разу в жизни не возникает каких-либо клинических проявлений (латентная, субклиническая порфирия). Лишь у 20% носителей патологического гена в течение жизни возникают клинически явные приступы ОПП.
Приступы могут спровоцировать: прием лекарственных веществ (в 70% случаев ОПП, перечень лекарств постоянно увеличивается), эндогенные колебания гормонального фона (менструация, беременность), инфекции, оперативные вмешательства, алкоголь, мышьяк, свинец, гипокалорийная низкоуглеводная диета.
Течение приступа ОПП вариабельно. Общая продолжительность приступа колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Полиневропатия обычно развивается остро или подостро. В большинстве случаев симптоматика достигает максимального развития в течение 1-4 недель, но иногда фаза прогрессирования продолжается до 2-3 месяцев. Прогрессирование происходит непрерывно или ступенеобразно.
Первый приступ обычно развивается в возрасте от 15 до 35 лет (значительно реже у детей или лиц старше 50 лет). У женщин клинические проявления возникают примерно в 1,5-2 раза чаще, чем у мужчин. В типичных случаях приступ ОПП начинается с вегетативных симптомов, к ним присоединяются психические расстройства, а затем преимущественно моторная полиневропатия, но процесс может остановиться на любой из этих стадий.
Первым симптомом приступа почти во всех случаях бывает боль в животе. Отмечаются также боли в пояснице и конечностях, которые часто не укладываются в определенные зоны иннервации. Характер и локализация болей варьируют, но иногда бывают столь сильными, что это служит поводом для диагностики почечной колики, острого живота или кишечной непроходимости и проведения лапаротомии. Ошибочной диагностике острого живота может способствовать и часто наблюдающаяся тахикардия. Синусовая тахикардия (до 120-160 уд. в минуту) наблюдается в среднем в 60% случаев и почти во всех тяжелых случаях. У 15-20% больных отмечается субфебрилитет, однако выраженная гипертермия не характерна и, скорее, указывает на развитие интеркуррентной инфекции или абсцесса. Операция, особенно под барбитуровым наркозом, может приводить к быстрому развитию тяжелой полиневропатии.
В 60% случаев отмечается повышение артериального давления (АД) и иногда бывает весьма значительным, приводя к острой гипертонической энцефалопатии. Иногда возникают пароксизмальные нарушения сердечного ритма, которые могут сопровождаться коллаптоидными состояниями.
Те или иные психические расстройства (тревога, депрессия, гипоманиакальное состояние, нарушение сна и другие) развиваются во время приступа у подавляющего большинства больных ОПП. В тяжелых случаях развиваются делирий и угнетение сознания. Иногда психические расстройства бывают единственными или доминирующими проявлениями приступа ОПП. Зачастую на раннем этапе многим больным с порфирией ошибочно ставят диагноз истерии, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, деменции.
У 5% больных развиваются генерализованные судорожные припадки, которые обычно служат неблагоприятным прогностическим признаком. Их причиной, помимо предполагаемого нейротоксического действия предшественников порфиринов, могут быть острая гипертоническая энцефалопатия или гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Гипонатриемия возникает во время более трети приступов ОПП. В отдельных случаях наблюдаются мигренеподобные головные боли, преходящие нарушения зрения по типу гемианопсии или корковой слепоты.
Ярким, часто встречающимся маркером острых печеночных порфирий является выделение разных оттенков красной или бурой мочи (порфирины — органические пигменты, имеющие в кислых растворах ярко-пурпурный, а в щелочных — красно-коричневый цвет).
Но наиболее опасные осложнения порфирии связаны с полинейропатией, которая развивается в 10-60% приступов, часто через 2-4 дня после появления боли в животе или психических расстройств. Полинейропатия имеет преимущественно моторный характер — ее основным проявлением служит нарастающий вялый тетрапарез. Симптомы порфирийной полинейропатии отмечаются вариабельностью и динамичностью. В отличие от других аксональных полинейропатий, при порфирии первыми нередко вовлекаются не ноги, а руки (с развитием бибрахиального пареза), причем проксимальные отделы иногда страдают в большей степени, чем дистальные. В тяжелых случаях вовлекаются мышцы туловища, в том числе в 10% случаев — дыхательные мышцы. Поражение черепных нервов с развитием бульбарного синдрома, слабости мимических мышц, глазодвигательных нарушений также происходит лишь в тяжелых случаях и обычно на фоне выраженного вовлечения конечностей.
По мере прогрессирования полинейропатии симптомы раздражения вегетативной нервной системы сменяются симптомами выпадения: ортостатической гипотензией, фиксированным пульсом, ослаблением моторики желудочно-кишечного тракта, тенденцией к гипогидрозу (иногда с эпизодическим профузным потоотделением), затруднениями при моче-испускании.
На высоте симптомов в 10-30% случаев, протекающих с тяжелой полинейропатией, наступает летальный исход. Он более вероятен, если заболевание не было вовремя распознано и назначались порфириногенные препараты. Непосредственными причинами летального исхода бывают внезапная смерть, часто связанная с нарушением иннервации сердца и гиперкатехоламинемией, паралич дыхательных мышц или тяжелый бульбарный синдром.
У выживших восстановление начинается спустя 2-3 недели после того, как полинейропатия достигает максимума. Полное восстановление наблюдается часто, но может растянуться на несколько лет, в течение которых у больных сохраняются парезы кистей и стоп, вегетативная дисфункция. На фоне восстановления могут происходить рецидивы, часто более тяжелые, чем первый приступ.
Все клинические проявления приступа ОПП объясняются вовлечением вегетативной нервной системы, дисфункцией периферической или центральной нервной системы. Однако механизмы поражения нервной системы остаются неясными. Определенное значение в патогенезе имеют сосудистые и нейроэндокринные нарушения. Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген обладают непосредственным тоногенным влиянием на сосудистую стенку и гладкую мускулатуру; а локальный спазм сосудов может приводить к ишемии и сегментарной демиелинизации в периферической и центральной нервной системе. Во время обострения происходит повышение содержания в крови катехоламинов, иногда до уровня, наблюдаемого при феохромоцитоме. ОПП — одна из частых причин синдрома неадекватной секреции АДГ, который связан с поражением гипоталамуса и приводит к гипонатриемии и гипоосмолярности плазмы и, вследствие этого, к выраженным общемозговым проявлениям (угнетению или помрачнению сознания, эпилептическим припадкам). Поражение нервной системы и других органов и тканей также связано с цитотоксическим воздействием избытка порфиринов и их предшественников. С кровью порфирины разносятся по всему организму и попадают в кожу. Там они при инсоляции взаимодействуют с фотонами (фотохимические реакции), передают поглощенную энергию молекулам кислорода с образованием свободных радикалов (в частности, супероксидного радикала) и вызывают фототоксическую реакцию.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию порфиринов в моче и плазме, активность ферментов, участвующих в синтезе гема. Окончательным этапом диагностики больных, особенно асимптомных носителей порфирии и в фазе ремиссии, является проведение ДНК-анализа.
Больной Ф., 35 лет, поступил в неврологическое отделение областной клинической больницы № 2 16.10.00 по линии санитарной авиации в состоянии средней тяжести с жалобами на слабость в руках и ногах, нарушение ходьбы, общую слабость, повышение температуры тела до 37,6 °С, изменение голоса, нарушение дыхания, затрудненное мочеиспускание, снижение веса. При неврологическом осмотре: больной в ясном сознании, адекватен, ориентирован во времени и пространстве, черепно-мозговые нервы — зрачки d = s, фотореакция и конвергенция сохранены с двух сторон, глазодвижения в полном объеме, диплопии и нистагма нет, лицо симметрично, мимика не нарушена, дисфония, дисфагия, глоточные рефлексы с мягкого неба отсутствуют, с задней стенки глотки — снижены d = s, язык по средней линии, артикуляция речи четкая, дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, мышечная сила снижена в верхних конечностях до 1,5 баллов в проксимальных отделах, до 4 баллов — в кисти, в нижних конечностях до 1 балла в проксимальных отделах, до 4,5 баллов — в стопах, гипотония и гипотрофия верхних и нижних конечностей, сухожильные рефлексы с верхних конечностей отсутствуют с двух сторон, коленные отсутствуют с двух сторон, ахилловы живые d = s, чувствительных расстройств нет, в позе Ромберга не стоит и координаторные пробы выполняет с дискоординацией из-за тетрапареза. Пальпация паравертебральных точек безболезненна, симптомы натяжения отрицательные. Тазовые функции — затрудненное мочеиспускание. Походка — не передвигается из-за тетрапареза. Больной резко астенизирован, беспокоит чувство постоянной тревоги, нарушения сна. Дермографизм бледно-розовый, выраженная вегетативная лабильность — гипергидроз, нестабильность АД 100/60-150/100 мм рт. ст., пульс 120-130 уд. в мин, синкопальные состояния при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное, субфебрильная температура 37,6-37,2 °С. Кожные покровы чистые. Пальпация живота слегка болезненна. Из анамнеза выяснено: с 21 по 22 сентября отмечалось переохлаждение (промок под дождем, однако находился на боевом посту, покинуть который не мог в течение суток), 22 сентября появилось повышение температуры тела до 39 °С, боль острая в области живота. Лечился самостоятельно — парацетамол, анальгетики, без эффекта. По данным представленной выписки 26.09.00 г. госпитализирован в терапевтическое отделение Центральной городской больницы г. Донецка с подозрением на язву 12?перстной кишки; в связи с отсутствием эффекта от терапии и ухудшением состояния больного 29.09.00 г. направлен в госпиталь МВД. В дороге при транспортировке состояние резко ухудшилось, развился генерализованный судорожный приступ с прикусом языка, упусканием мочи. Госпитализирован по скорой помощи в ближайший стационар в хирургическое отделение с диагнозом: синдром Мелори-Вейса. 01.10.00 г. на фоне сохраняющейся температуры тела 37,7-37,9 °С появилась петехиальная сыпь, переведен в инфекционное отделение, созван консилиум, однако диагноз не выставлен. 04.10.00 г. появилось неадекватное поведение, консультирован психиатром (мнение о диагнозе в представленной выписке не указано); 06.10.00 г. — на фоне проводимой терапии состояние больного резко ухудшилось, усугубились расстройства сознания. Общий анализ крови: гемогобин — 62 г/л, эритроциты — 1,9 — 1012/л, лейкоциты — 12,4 — 109/л, палочкоядерные — 12, сегментоядерные — 63, лимфоциты — 15, моноциты — 10, СОЭ — 28 мм/ч, тромбоциты — 227,7 — 109/л, токсическая зернистость нейтрофилов. Состояние расценено как желудочно-кишечное кровотечение, и в связи с тяжестью состояния больной переведен в отделение анестезиологии-реанимации с диагнозом: синдром Мелори-Вейса; выполнена фиброгастродуоденоскопия — признаков острого желудочно-кишечного кровотечения не выявлено. Созван повторный консилиум, консультирован по санавиации — диагноз не ясен. Выполнена спиральная компьютерная томография головного мозга 06.10.00 — признаки внутричерепной ликворной гипертензии. По данным представленной выписки выполнено УЗИ внутренних органов, сердца, исключен миокардит, переведен в терапевтическое отделение; где неоднократно отмечались приступы кратковременной потери сознания без судорог при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное. 14.10.00 г. — появились слабость в конечностях, тазовые нарушения, осмотрен неврологом, консультирован по санавиации неврологом, высказано мнение в пользу острой вторичной моторной полинейропатии, рекомендовано выполнение люмбальной пункции. 14.10.00 г. выполнена люмбальная пункция — ликвор вытекал под нормальным давлением, прозрачный, белок 0,33%0, ц