Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях [2].
Данный подход применим ко всем антибиотикам, в том числе и новым, поскольку на его основе можно на ранних этапах доклинического и клинического изучения оптимизировать режим лечения, снизить опасность развития нежелательных лекарственных реакций, предупредить формирование резистентности. Таким образом, выбор антибиотика, максимизация режимов и схем его применения в клинике включает ряд этапов: оценку спектра действия и антимикробной активности; определение основных параметров фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД), выбор наиболее эффективного антибиотика из ряда оцениваемых; рекомендация оптимальных режимов лечения.
Одним из наиболее широко используемых антибактериальных препаратов остается амоксициллин, который обладает существенными фармакокинетическими преимуществами по сравнению с рядом других пенициллинов. Так, биодоступность амоксициллина достигает 70–80% (до 95% — в форме Cолютаб), тогда как для феноксиметилпенициллина этот важнейший фармакокинетический показатель составляет 50%, а для ампициллина — всего 40%. Степень связывания с белками плазмы для амоксициллина, наоборот, минимальная и составляет 17% (феноксиметилпенициллин — 80%, ампициллин — 22%). Высокая биодоступность и низкая степень связывания с белками плазмы обеспечивают высокую концентрацию амоксициллина в тканях при пероральном приеме, что позволяет достичь эрадикации возбудителя и в то же время избежать развития нежелательных явлений. Важным преимуществом амоксициллина является независимость всасывания из желудочно-кишечного тракта от приема пищи, в отличие от феноксиметилпенициллина и ампициллина, биодоступность которых существенно снижается при одновременном приеме с пищей. В педиатрической практике представляется важным наличие растворимой пероральной формы. Благоприятные органолептические свойства растворимой формы амоксициллина позволяют улучшить комплаентность пациентов и переносимость антибактериальной терапии [3].
На фармацевтическом рынке амоксициллин представлен как препаратом в оригинальной лекарственной форме Флемоксин Солютаб, так и генерическими препаратами. Учитывая приведенные выше данные о влиянии фармакокинетики на конечный антибактериальный эффект препарата, чрезвычайно интересным представляется сравнение фармакокинетических параметров препарата в оригинальной лекарственной форме и генерических аналогов.
Важно понимать, что оценка фармакокинетических свойств изучаемых антибиотиков может быть произведена как в клинических исследованиях, так и в целом ряде ситуаций, при проведении теста растворения и сопоставимости кинетики растворения. В соответствии с современными рекомендациями регуляторных органов, кинетика растворения изучается при различных условиях рН (обычно при рН 1,2; 4,5; 6,8). Чтобы получить полноценный профиль кинетики растворения, интервалы между отбором проб должны быть достаточно частыми (не реже чем каждые 15 минут), а в период максимального изменения кинетики растворения отборы проб рекомендуется производить еще чаще.
Если действующее вещество является хорошо растворимым, лекарственная форма быстро растворяется при физиологических значениях рН, а вспомогательные вещества не влияют на биодоступность, то предполагается, что нет оснований исследовать биодоступность in vivo.
Для количественной сопоставимости кинетики растворения используется оценка величины фактора подобия, значение которого от 50 до 100 подтверждает сопоставимость кинетики растворения [4].
Целью нашей работы явилось проведение теста сравнительной кинетики растворения различных препаратов амоксициллина как способа оценить сопоставимость фармакокинетического профиля указанных препаратов.
Нами было проведено исследование сравнительной кинетики растворения препарата Флемоксин Солютаб — диспергируемых таблеток, 500 мг, с тремя генерическими препаратами амоксициллина в форме обычных таблеток в такой же дозировке. Кроме того, было выполнено количественное определение содержания амоксициллина в указанных выше препаратах.
Проведенные исследования выполнены в испытательной лаборатории ООО «НАКФФ» с использованием имеющегося современного оборудования. Все исследования проводились по НД 42–14184–06.
Исследование сравнительной кинетики растворения осуществляли в соответствии с основной методикой и в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI, вып. 2, на лопастной мешалке при рН 1,2; 4,5; 6,8. Определение проводили в соответствии с требованиями ОФС 42–0003–04, на оборудовании фирмы VARIAN модели «Varian Dissolution Test VK 7025». Определение количества растворившегося амоксициллина проводили методом спектрофотометрии в максимуме поглощения при длине волны 271 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, на спектрофотометре марки «Cary 100 Scan» фирмы Varian.
На основании полученных результатов были построены графики кинетики растворения препарата Флемоксин Солютаб и других генерических препаратов амоксициллина (рис. 1–3).
Количественную оценку эквивалентности кинетики растворения лекарственных препаратов проводили в соответствии с «Руководством по экспертизе лекарственных средств, том I» Министерства здравоохранения РФ, ФБГУ «Научный Центр экспертизы средств медицинского применения», Москва, 2013 г. [4].
В результате проведенных расчетов были получены результаты, представленные в табл. 1.
Оценка величин факторов подобия, приведенных в таблице, позволяет заключить, что кинетика растворения всех препаратов сравнения в трех средах неэквивалентна кинетике растворения препарата Флемоксин Солютаб диспергируемые таблетки, 500 мг («Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды).
Кроме того, нами было проведено количественное определение амоксициллина в исследуемых препаратах (табл. 2).
Как следует из представленных данных, у препаратов сравнения № 1 и № 2 количество активного компонента (амоксициллина) не соответствует требованиям НД 42–14184–06.
Рациональное использование лекарственных средств (ЛС) является одним из наиболее эффективных инструментов оптимизации использования бюджета здравоохранения, в структуре которого в некоторых странах расходы на ЛС достигли 30–40%. Одним из главных способов снижения стоимости лечения является замена после истечения срока патентной защиты оригинальных препаратов (брендов) на их генерические аналоги. В рамках дотируемой медицины во всех странах генерикам отдается предпочтение перед оригинальными препаратами. Только Европейскому Союзу генерические препараты ежегодно в течение более 20 последних лет позволяют «экономить» (перераспределять) 20 млрд евро [5].
Широкое использование генериков в медицинской практике в нашей стране — это благо, позволяющее при меньших материальных затратах оказать лекарственную помощь большему количеству пациентов, так как воспроизведенные лекарственные препараты всегда дешевле (иногда в десятки раз) по сравнению с оригинальным. Использование воспроизведенных ЛС в определенных ситуациях действительно помогает экономить бюджетные деньги и охватить современной фармакотерапией большее количество больных. Однако в этой ситуации необходимо абсолютно точно знать, что генерический и оригинальный препарат терапевтически эквивалентны — то есть они должны быть эквивалентны фармацевтически, и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при применении пациентами.
Как уже отмечалось ранее, даже незначительное изменение свойств генерического препарата может привести к изменению специфической антибактериальной активности, уменьшению концентрации в тканях и ослаблению терапевтического эффекта. Доказательства этому были приведены в целом ряде работ [6–8].
В нашей работе с использованием известного стандартизированного теста мы проанализировали сопоставимость параметров растворения (а следовательно, и фармакокинетических параметров) различных препаратов амоксициллина, присутствующих на российском фармацевтическом рынке. Нами было установлено, что препарат Флемоксин Солютаб в форме диспергируемых таблеток обладает более стабильной кинетикой растворения с меньшей зависимостью от кислотности среды по сравнению с другими изученными генериками амоксициллина.
Кроме того, было доказано, что большинство изученных генериков обладает меньшим содержанием активного вещества в таблетке, чем в диспергируемой таблетке Флемоксин Солютаб. Очевидно, что даже незначительное снижение дозы активного вещества, попадающей в системный кровоток, неминуемо скажется на клинической эффективности применяемого препарата. При этом важно понимать, что снижение дозы антибиотика, попадающей в системный кровоток, способствует также селекции устойчивости среди микроорганизмов [1]. В то же время один из препаратов сравнения (таблетки препарата сравнения № 1) показал содержание активного компонента больше верхней границы, предъявляемой требованиям НД 42–14184–06, что может способствовать увеличению риска передозирования.
Таким образом, в результате проведенного нами исследования можно сделать вывод о том, что ни один из исследуемых препаратов амоксициллина не может быть признан в полной мере эквивалентым препарату Флемоксин Солютаб, а следовательно, можно предположить, что применение изученных препаратов может сопровождаться либо меньшей клинической эффективностью, либо более высоким риском развития нежелательных явлений по сравнению с препаратом Флемоксин Солютаб.
Литература
С. К. Зырянов*,доктор медицинских наук, профессор
Ю. Б. Белоусов*, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Камаев**, 1
А. А. Лелишенцев**
* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва