Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии. Распространенность среди взрослого населения составляет 0,5-2%. В РФ в 2002 году зарегистрировано 280 тыс. пациентов, страдающих достоверным РА (20 тыс. — дети и подростки), около 2,1 млн в США. Основными клиническими проявлениями болезни являются суставные поражения в виде эрозивного артрита, проявляющегося болью и припухлостью пораженных суставов, утренняя скованность, образование ревматических узелков. В развернутых стадиях заболевания развиваются деформации пораженных суставов, повреждения связочного аппарата и синовиальной сумки. Для РА характерно также развитие системных внесуставных проявлений: ревматоидный васкулит, плеврит, перикардит, синдром Фелти, периферическая полиневропатия, поражение глаз, гломерулонефрит [6].
Наряду с прогрессирующим поражением суставов, потерей подвижности, утомляемостью, внесуставными проявлениями, снижением качества жизни, наиболее характерным проявлением заболевания является хронический болевой синдром.
Ревматическая боль может быть подразделена на острую, причиной которой является активный воспалительный процесс, и хроническую, возникающую в результате деструкции тканей и механических изменений в хряще, костях и мягких тканях. Механизмы генерации боли во многом отличны в зависимости от стадии заболевания. Успешное лечение болевого синдрома при РА предполагает уточнение патогенетических механизмов боли, также как и постановку точного ревматологического диагноза. Имеются основания полагать, что нейропатический компонент поддерживает боль в хроническом состоянии при ревматических заболеваниях, когда боль обусловлена воспалительными изменениями в локальной области. Воспалительные цитокины играют ключевую роль в патогенезе боли при РА.
При повреждении органов и тканей (в том числе и суставов) выделяются воспалительные медиаторы. Активация арахноидоновой кислоты приводит к продукции простагландинов и лейкотриенов; иммунные клетки перемещаются в сторону поражения и выделяют медиаторы воспаления, включая цитокины и фактор роста опухоли [10]. Во время воспаления волокна, которые иннервируют сустав и первичные афферентные нейроны, становятся гиперчувствительными (сенситизированными). В ответ на давление и движение неболевые механорецепторы (альфа-бета-волокна), имеющие, как правило, низкий порог активации, «возбуждаются». Ноцицепторы (альфа-дельта-волокна и С-волокна), имеющие высокий порог, начинают отвечать на легкое давление и движение, а «молчащие ноцицепторы» становятся отзывчивыми на механические стимулы. Результатом таких нейропластических изменений является активация ноцицептивной системы обычными, безболезненными стимулами [16, 17], т. е. возникает периферическая сенситизация ноцицепторов (ПС). В этой острой стадии вполне успешна противовоспалительная терапия.
В отличие от острой, хроническая боль поддерживается активацией нейрогенных механизмов. Постоянная повторяющаяся активация первичных афферентных волокон в результате хронического воспаления в суставах при РА изменяет функциональное состояние и активность центральных проводящих систем. Эти изменения обуславливают усиленный ответ на болевые воздействия как в области воспаления, так и в окружающих неповрежденных тканях. В основе этого феномена лежит суммация боли (wind-up) при повторяющейся стимуляции, которая является результатом повышенной активности нейронов задних рогов спинного мозга и приводит к длительному изменению нейрональной возбудимости, называемой центральной сенситизацией (ЦС).
Сенситизация центральных ноцицептивных структур (ЦС) и хронический воспалительный процесс в суставах (ПС) являются основными механизмами патогенеза боли и поддержания ее в хроническом состоянии при РА [9, 12]. Именно по этим причинам лечение хронической боли является менее успешным, чем острой.
Целью настоящего исследования было определение значения нейропатического компонента боли в клинической картине хронического болевого синдрома у больных с РА. Под нейропатическим компонентом боли подразумеваются характеристики нейропатической боли (НБ), представленные в клинической картине заболевания, опросниках DN4 и Pain DETECT, обозначаемые далее в статье как НБ.
Пациенты и методы исследования
Обследовано 100 больных с РА, последовательно поступающих в НИИ ревматологии. Соотношение М:Ж 1:10. Средний возраст пациентов составил 46 ± 12,07 года. Длительность РА от 3 месяцев до 30 лет (средняя 9,17 ± 7,45). В исследование не включались пациенты с наличием сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом.
Клиническое обследование включало: анализ жалоб, анамнестических данных, неврологического статуса с акцентом на исследование состояния периферической нервной системы (сила мышц, рефлекторная сфера, чувствительные нарушения, выраженность, характер и распределение боли).
Все пациенты были детально обследованы ревматологически: определялась активность процесса по DAS28, функциональный класс (ФК) (I — полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная деятельность, II — сохранены самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена непрофессиональная деятельность; III — сохранено самообслуживание, ограничены непрофессиональная и профессиональная деятельность; IV — ограничены все виды деятельности), рентгенологическая стадия заболевания (I — околосуставной остеопороз; II — остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии; III — признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах; IV — признаки предыдущей стадии + костный анкилоз). Биохимическое исследование — СОЭ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).
Помимо клинических проявлений, для количественной оценки степени выраженности НБ использовались опросники DN4 (диагностический опросник нейропатической боли с уровнем чувствительности (82,9%) и специфичности (89,9%)), Pain Detect (диагностический опросник нейропатической боли с чувствительностью 83%) и опросник качества жизни — EQ-5D (подвижность, уход за собой, привычная повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия). Для оценки состояния эмоционально-аффективной сферы пациентов применялась госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS, а также шкала самооценки депрессии Бека и уровня тревожности Спилбергера-Ханина.
Статистическая обработка материала была проведена с помощью программы Statistica 99. Использовались методы параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий Манна-Уитни) статистики. По всем статистическим тестам достоверными принимали различия с уровнем значимости р
Результаты исследования
Результаты использования опросника НБ — DN4 позволили разделить пациентов на две группы. В первую группу (А1) вошли 67 пациентов, не имеющих признаков НБ (0-3 балла), вторую группу (А2) составили 33 пациента с НБ (от 4 до 8 баллов). По опроснику Pain Detect у пациентов второй подгруппы вероятная НБ (от 12 до 18 баллов) отмечалась у 17%, а высоко вероятная (от 19 до 38 баллов) у 16% пациентов с РА. Средний балл по опроснику Pain Detect во второй группе А2 составил 17,7. Таким образом, 33% обследованных больных с РА имеют признаки НБ, средний возраст данной группы составил 51,6 ± 7,7 и продолжительность заболевания 11,8 ± 8,9 года.
Клиническое неврологическое обследование было проведено у 33 пациентов с НБ. У всех пациентов выявлены различные признаки поражения периферической нервной системы, из них: полинейропатия — у 75%, мононейропатия — у 11%, туннельный синдром — у 16%; полиневропатия сочеталась с признаками туннельного синдрома у 3% пациентов.
Клинически полиневропатия была представлена снижением мышечной силы в основном в дистальных отделах, чувствительными нарушениями в виде «перчаток и носков» (снижение поверхностного, вибрационного и суставно-мышечного чувства). Множественная мононевропатия характеризовалась чувствительными и двигательными нарушениями в зоне иннервации различных нервов (преимущественно малоберцового, срединного, локтевого нервов) или туннельными синдромами, которые были представлены двигательными, чувствительными нарушениями в сочетании с положительным симптомом Тиннеля (симптом запястного канала — у трех больных, симптом кубитального канала — у одного).
Анализ клинической картины РА выявил достоверные различия между группами с НБ и без НБ соответственно — пациенты, имеющие НБ, старше (A2 51,6 ± 7,7 vs A1 43,3 ± 13,11), более длительно болеют РА (A2 11,8 ± 8 vs A1 7,8 ± 6,30), имеют более высокую клиническую (3-4 ст. A2 93% vs A1 65,5%) и R-стадии (3-4 ст. A2 78,3% vs A1 40,3%) (р
.gif)
Таким образом, пациенты с НБ старше, имеют большую длительность заболевания, большую стадию РА и R-стадию, ФК также у данной группы пациентов выше. В то же время активность воспалительного аутоиммунного процесса на момент исследования в выделенных группах достоверно не отличалась.
Следует отметить, что по шкале качества жизни EQ-5D достоверных отличий между группами с наличием и отсутствием нейропатической боли получено не было.
Все пациенты с РА наряду с припухлостью, деформацией суставов, скованностью в них страдают хронической болью, однако качественные характеристики болевого синдрома отличаются у отдельных пациентов.
Более чем половина пациентов с РА отмечала такие характеристики боли, как удар током (52%), покалывание (53%), онемение (51%); несколько реже были отмечены: ощущение жжения (25%), болезненное ощущение холода (34%), ощущение ползания мурашек (35%). Эти характеристики боли более типичны для НБ, и их наличие свидетельствует о смешанном характере боли (ноцицептивном и нейропатическом) при РА.
При разделении пациентов на две группы — А1 и А2, дискрипторы, характерные для НБ, достоверно преобладали у пациентов группы А2. Характерным было также преобладание болевых ощущений в зоне гиперстезии у пациентов с НБ (54% vs 10,5%, p
В свою очередь, выраженность НБ при РА (группа А2) оказалась различной, что позволило разделить пациентов еще на две подгруппы: DN4a (с показателем баллов 4 и 5) и DN4b (с баллами от 6 до 8) (табл. 2).
.gif)
Из таблицы видно, что достоверных отличий между пациентами с более выраженными признаками НБ (DN4 6-8 баллов) и менее выраженными (DN4 4-5 баллов) по показателям активности ревматического процесса (СОЭ, АЦЦП, DAS28) получено не было. Однако пациенты с более высокими показателями НБ имели более выраженную интенсивность боли по ВАШ и более низкое качество жизни по EQ-5 D.
У всех пациентов с НБ было проведено анкетное исследование состояния эмоционально-аффективной сферы (табл. 3).
.gif)
Больные с показателями 4-5 баллов по DN4 имели более высокий уровень депрессии по шкале Бека (выраженная депрессия) и более высокий показатель реактивной и личностной тревожности по шкале Спилбергера-Ханина (выраженная тревога).
Обсуждение
Эпидемиологические исследования, проведенные в Европе, показали, что в популяции распространенность нейропатической боли колеблется в диапазоне 6-8%. Российское эпидемиологическое исследование выявило наличие НБ по данным опросника DN4 у 17,8% пациентов, обратившихся к врачу-неврологу [5].
Эпидемиологические исследования среди пациентов с ревматическими болезнями в настоящее время крайне малочисленны. Так, при обследовании 150 пациентов с РА у 55%, опрошенных по опроснику DN4, имелись признаки НБ [3]. При проведенном нами скрининге 100 пациентов с РА, последовательно поступающих в НИИ ревматологии, распространенность НБ по данным опросника DN4 оказалась довольно высокой и составила 33%. Клинически это выражалось в преобладании таких характеристик боли, как: удар током, покалывание, онемение, ощущение жжения, болезненное ощущение холода, ощущение ползания мурашек. Эти данные, несомненно, заслуживают внимания и свидетельствуют о смешанном характере хронического болевого синдрома при РА.
В настоящее время концепция о том, что повреждение периферических тканей является единственной причиной ревматических болей, выглядит слишком упрощенной. Хроническая боль не имеет защитной функции, ее интенсивность и качество не связаны со степенью тканевого повреждения. Установлено, что оба вида хронической боли (ноцицептивная и нейропатическая) являются результатом изменения функционального состояния периферической и центральной нервной системы. Четкое разделение на ноцицептивную и нейропатическую боль более не существует, накоплены факты о перекрывании двух типов боли [21]. Исследования показали, что целый ряд процессов играют роль в хроническом течении скелетно-мышечной боли. Ревматические боли, подобно другим хроническим болевым состояниям, представляют комплекс чувствительных, аффективных и когнитивных процессов, которые обусловлены клеточными механизмами как на периферии (суставы), так и на центральном уровне (спинальном и супраспинальном). Последние исследования подчеркивают важность нейрогенных механизмов в патогенезе боли при РА как на спинальном, так и на церебральном уровнях [13, 15, 20].
В частности, Nicola J. и соавторы (2005) обследовали 12 пациентов с РА, у которых изучали болевую реакцию на давление в области пораженных метокарпофаланговых суставов. Больным, во время серии болевых раздражений, проводили функциональную МРТ головного мозга, которая позволила обнаружить двухстороннюю активацию префронтальной коры, контрлательного S1 и 40-го поля по Бродману, базальных ганглиев, таламуса и мозжечка. Это исследование позволило авторам сделать вывод о том, что активация префронтальной коры играет важную роль в повышенном восприятии боли и формировании стратегии ее преодоления [14].
Согласно определению, предлагаемому Европейской коалицией по изучению НБ, к нейропатической относят боль, возникающую вследствие первичного повреждения или заболевания соматосенсорной нервной системы [19]. НБ может возникать при повреждении как периферических, так и центральных отделов соматосенсорной системы. При клиническом неврологическом обследовании нами было выявлено у всех пациентов с НБ (4 и более баллов по DN4) наличие повреждения периферической нервной системы в форме полиневропатии, множественной мононевропатии, туннельных синдромов. Аналогичные результаты были получены зарубежными коллегами из американского колледжа ревматологов, которыми было проведено клиническое, электрофизиологическое изучение невропатии у больных РА. Ими было обследовано 108 человек с достоверным РА. У 62 обследованных (57,4%) были выявлены электрофизиологические доказательства поражения периферической нервной системы. Синдром запястного канала был выявлен у 11 из 108 больных. Также не была получена взаимосвязь неврологических проявлений с длительностью заболевания, наличием суставных эрозий, деформаций суставов и приемом противоревматологических препаратов [8].
Наличие НБ, согласно определению, предполагает участие в ее патогенезе соматосенсорной системы (периферического или центрального отделов). Вследствие того, что поражение периферической нервной системы является осложнением основного заболевания, в качестве конкретных патогенетических механизмов неврогенного болевого синдрома можно рассматривать деафферентацию, за счет нарушения передачи болевой импульсации в вышележащие отделы ЦНС, возникновение спонтанной эктопической активности поврежденных нервов, а также прямую стимуляцию чувствительных нервов при их туннельной компрессии [2].
В литературе имеются также данные о сходных нейрохимических механизмах центральной сенситизации при ноцицептивной и нейропатической боли. Во время воспаления такие нейропептиды, как субстанция P, нейрокинин А, кальциотонин-ген-родственный пептид, а также нейротрофические пептиды: мозговой нейротрофический фактор, выделяются из центральных окончаний первичных афферентов и действуют как ко-трансмиттеры, повышая глютаматэргическую передачу и вызывая центральную сенситизацию. В экспериментальных исследованиях также показано, что ИЛ-1 и фактор некроза опухоли (TNF) играют важную роль в патогенезе РА и коррелируют с выраженностью гипералгезии [13]. Таким образом, не только вовлечение соматосенсорной системы, но и длительно существующее аутоиммунное воспаление могут обуславливать ЦС ноцицептивной системы и поддерживать боль в хроническом состоянии.
Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии связи между выраженностью воспалительного процесса (DAS28) и НБ и в то же время указывают на значение длительности болезни, подтвержденной клинической и рентгенологической стадиями для развития невропатического компонента хронической боли. Выраженность нейропатического компонента болевого синдрома обуславливала также большую интенсивность боли по ВАШ и более значительное снижение качества жизни пациентов с РА, что еще раз указывает на необходимость его выделения. Характерным для нейропатического болевого синдрома является коморбидность с нарушениями сна, эмоциональными расстройствами [1, 11, 18]. Важность этого положения подтверждается наличием тревожных и депрессивных расстройств, удельный вес которых оказался различным в подгруппах с разной степенью выраженности нейропатического компонента. Так, при менее значимой НБ (DN4 4-5 баллов) депрессия и тревога носили выраженный характер, в то время как при более значимой НБ, наоборот, легкий. Поскольку хроническая боль всегда возникает в результате сложного взаимодействия сенсорных, аффективных и когнитивных процессов, то, по-видимому, в патогенезе менее выраженной НБ аффективные расстройства играют ведущую роль, что важно учитывать при подборе терапии данной подгруппы пациентов. В патогенезе более значимой НБ, вероятно, ведущую роль играют патогенетические механизмы централизации процесса (вовлечение спинального и церебрального уровней в сенситизацию), и эта подгруппа больных требует других терапевтических подходов.
Проведенное клиническое исследование продемонстрировало наличие смешанного характера боли у пациентов с РА и позволило выделить подгруппу пациентов с преимущественно НБ. Выделение подгрупп пациентов с относительно менее выраженной и выраженной НБ позволило определить различный удельный вес аффективных и сенсорных расстройств в патогенезе хронического нейропатического болевого синдрома у пациентов с РА.
Таким образом, можно полагать, что в патогенезе хронического болевого синдрома при РА наряду с воспалением могут принимать участие как периферические, так и центральные неврогенные механизмы. Выявление и определение удельного веса нейропатического компонента в хроническом болевом синдроме у пациентов с РА имеет важное практическое значение, так как открывает новые возможности дифференцированного терапевтического подхода к лечению болевого синдрома при РА.
С точки зрения рекомендаций EFNS [7] по НБ препаратами выбора являются антиконвульсанты (прегабалин, габапентин) и антидепрессанты (амитриптилин и др.). Таким образом, учитывая полученные данные в проведенном клиническом исследовании к базовой терапии РА для купирования болевого синдрома с нейропатическим компонентом целесообразно добавление комбинированной терапии (антиконвульсанты и антидепрессанты).
Литература
Вельтищев Д. Ю., Марченко А. С., Серавина О. Ф. и др. Аффективно-стрессовая модель депрессии: практическое внедрение в ревматологической практике // Психиатр. психофармакотер. 2009; 11 (5); с. 17-22. Данилов А. Б., Давыдов О. С. Нейропатическая боль. М.: БОРГЕС, 2007. Задорина Г. Н., Эрдес Ш. Ф., Алексеев В. В. Особенности болевого синдрома при поражении шейного отдела позвоночника у пациентов с ревматоидным артритом. Болезни нервной системы. Рук-во для врачей. Том 2. Под ред. Яхно Н. Н. М.: Медицина, 2001. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л., Данилов А. Б., Амедин А. В., Давыдов О. С., Куликов С. М. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности нейропатической боли, ее причины и характеристики в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу неврологу // Боль, 2008, № 3 (20), с. 24-32. Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е изд-е. Под ред. акад. РАМН Е. Л. Носонова. М.: Издательская группа «ГЭОТАР_Медиа», 2010, с. 90-231. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006, 13: 1153-1169. Agarwal V., Singh R., Wiclaf, Chauhan S. et al. A clinical, electrophysiological, and pathological study of neuropathy in rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. 2008, Jul; 27 (7): 841-844. Epub 2007, Dec 15. Daniel J. Mazanec, Russell C. DeMicco. Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis. Current Diagnosis & Treatment. Pain; Medical Books / McGraw-Hill. 2005; 14; 209-226. Kidd B. L., Urban L. A. Mechanisms of inflammatory pain // Br J Anaesth. 2001;87: 3-11. Lbwe B. Psych D., Willand L. et al. Psychiatric comorbidity and work disability in patients with inflammatory rheumatic diseases //Psychosomat Med. 2004; 66: 395-402. Michael Rowbotham, Bruce l. Kidd, Frank Porreca. Role of central sensitization in chronic pain: Ostesarthritis and Rheumadoid arthritis compared to neuropathic pain. Wold Congress on pain (11 th; 2005; Sydney, N. S.W.), 231-250. McDougall J. J. Arthtitis and pain. Neurogenic origin of joint pain // Arthritis Res Ther. 2006; 8: 220-230. Nicola J. Kalk, Petra Schweinhardt et al. ‘Functional magnetic resonance imaging of central processing of clinical and experimental pain in rheumatoid arthritis. Abstracts 11 th world congress on pain August 21-26, 2005. Sydney, Australia 502-P108. Schaible H. G., Del Rosso A., Matucci-Cerinic M. Neurogenic aspects of inflammation // Rheum Dis Clin North Am. 2005; 3: 77-101. Schaible H. G., Grubb B. D. Afferent and spinal mechanisms of join pain // Pain. 1993; 55: 5-54. Schaible H. G., Ebersberger A., von Banchet G. S. Mechanisms of pain in arthritis // Ann N Y Acad Sci. 2002: 966: 343-354. Sheehy C., Murphy E., Barry M. Depression in rheumatoid arthritis — underscoring the problem // Rheumatology. 2006; 45 (7): 885-889. Treede R. D., Jensen T. S. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology. 2008; 70 (18): 1630-1635. Xiao W. H., Bennett G. J. Persistent low-freguency spontaneous discharge in A-fiber and C-fiber primary afferent neurons during an inflammatory pain condition // Anesthesiology. 2007; 107: 813-821. Pain Mechanisms and Management in the Rheumatic Diseases. In: Rheumatic disease clinics of north America. May 2008, v. 34, № 2, p. 267-507. Е. С. Филатова
В. В. Алексеев, доктор медицинских наук, профессор
Ш. Ф. Эрдес, доктор медицинских наук, профессор
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, НИИ ревматологии РАМН, Москва