В настоящее время инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются самыми распространенными бактериальными инфекциями в мире [1, 2]. Соответственно ИМП входят в 20 наиболее частых причин обращения пациентов к врачу общей практики и терапевту [3]. Однако в Европе отсутствуют данные о влиянии ИМП на качество жизни пациентов, экономических затратах, связанных с данными инфекциями [4]. В США на ИМП приходится 8,6 млн визитов к врачу в 2007 г. (84% из них приходятся на женщин) [5]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд долларов в год выписываются по поводу ИМП [6]. Прямые и непрямые затраты на внебольничные ИМП превышают 1,6 млрд долларов США в год [7]. В России ежегодно регистрируется около 36 млн случаев острого цистита (в среднем 0,5–0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год). Заболеваемость острым пиелонефритом составляет 15,7 случая на 100 тыс. населения в год [1, 8]. Необходимо отметить, что диагностика и лечение неосложненной ИМП не вызывает, как правило, затруднений [3]. Однако проблема микробиологического выздоровления с эрадикацией уропатогена остается одной из актуальных, так как она определяет профилактику рецидивов и обострений данных заболеваний [1].
Причиной неудачи эрадикации уропатогена, с переходом неосложненного течения ИМП в осложненное, часто является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам в регионе. Именно поэтому рекомендовано регулярно обновлять данные об особенностях чувствительности возбудителей ИМП и пересматривать рекомендуемые схемы лечения. С этой целью в настоящее время в мире регулярно проводятся многоцентровые клинические и эпидемиологические исследования [1, 9]. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антимикробному препарату в регионе составляет более 10–20%, это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [10].
Так, по данным Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей сходен, при этом Escherichia coli является причинным патогеном в 70–95%, Staphylococcus saprophyticus — в 5–10% случаев, более редко встречаются другие энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis, Klebsiella spp. (уровень доказательности 2а) [Урологические инфекции, 2011]. По данным исследователей из США E. coli вызывает развитие 75–95% случаев неосложненного цистита и пиелонефрита [5]. Крупнейшее международное исследование ECO.SENS, включившее 4734 пациентки не старше 65 лет в 252 клиниках в 16 странах Европы и в Канаде выявило следующий спектр возбудителей: у 77,7% ИМП была вызвана E. coli, у 5,2% — Proteus mirabilis, у 2,8% — Klebsiella spp., у 3,9% — другими представителями семейства Enterobacteriaceae, у 4,6% — Staphylococcus saprophyticus и у 5,8% — прочими микроорганизмами. Причем отсутствие чувствительности у выделенных штаммов микроорганизмов к ампициллину имело место в 29,8% случаев, сульфаметоксазолу — в 29,1%, триметоприму — в 14,8% случаев. Устойчивость штаммов E. coli к ципрофлоксацину, Ко-амоксиклаву, нитрофуранам, гентамицину и фосфомицина трометамолу была выявлена менее чем у 3% пациентов [11].
При исследовании чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных ИМП, к 10 антимикробным препаратам, проведенном в России в 1999 г., было выявлено, что наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий был к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2,6–2,9%). К ампициллину и ко-тримоксазолу этот показатель был на уровне 33,3% и 20,3%, к гентамицину и нефторированным хинолонам составил 4,4–5,9% [12].
По данным исследований резистентности уропатогенной флоры к антибактериальным препаратам, проведенным в Москве [13] и 4 городах России [14] в начале 2000-х годов, частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9% до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8% до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам — 12,1–25,9%, к цефуроксиму — 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения — 0–3,1% штаммов, к нитрофурантоину — 1,2–11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу — 19,4–31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей ИМП (Klebsiella spp., Proteusspp. и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше [15].
По состоянию на 2010–2011 гг. в Московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита у женщин детородного возраста являлись: E. coli (81%), Klebsiella pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis(5,2%) и Enterococcus spp. (5,2%). Наибольшая чувствительность возбудителей отмечена к левофлоксацину (98,3%), фосфомицину (94,8%) и ко-тримоксазолу (100%), отмечена резистентность Escherichia coli к амоксициллину/клавуланату и ампициллину — в 21,2% и 10,6% случаев соответственно, всех уропатогенов — в 22,4% и 13,8% случаев соответственно [16].
В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — ДАРМИС (2010–2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов из 26 центров (поликлиник и стационаров) 18 городов России [9]. В исследование включались штаммы, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU). Из полученных 518 штаммов уропатогенов в субпопуляции взрослых 429 штаммов (82,8%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (17,2%) от пациентов мужского пола. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 80,5%, из них E. coli — 63,5%, K. pneumoniae— 8,9%, P. mirabilis — 3,5%, Enterobacter spp. — 2,1%, другие — 2,5%. Кроме того, в структуру возбудителей ИМП входили: E. faecalis — 6,6%, Staphylococcus spp. — 6,2%, P. aeruginosa — 3,1%, другие — 3,7%.
Наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны — 98,2% и цефтибутен — 92,7%; в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae — фосфомицин (92,1%), цефтибутен (88,5%) и нитрофураны (86,4%). Чувствительностью к цефиксиму обладали 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacteriaceae. У взрослых отмечалась высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (46,6%), пиперациллину (42,2%), ингибиторозащищенным пенициллинам — ампициллину/сульбактаму (40,1%) и амоксициллину/клавуланату (41,7%), триметоприму/сульфаметоксазолу (26,8%), фторхинолонам — ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%). Показатели резистентности штаммов семействаEnterobacteriaceae были выше показателей резистентности для штаммов E. coli и составили: для ампициллина — 54,6%, пиперациллина — 44,1%, ампициллина/сульбактама — 43,6%, амоксициллина/клавуланата — 43,9%, триметоприма/сульфаметоксазола — 26,9%, ципрофлоксацина и левофлоксацина — 22,1% и 21,6% соответственно [9].
На основании данных, приведенных выше, и других исследований следует вывод о наличии отчетливой тенденции к росту устойчивости уропатогенных штаммов, в первую очередь E. coli, к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначаются при внебольничных ИМП. На этом фоне сохраняется низкий уровень устойчивости E. coli к нитрофуранам и цефалоспоринам III поколения.
В данной ситуации следует, что привлекательность нитрофуранов для практической медицины определяется сочетанием высокой природной активности против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП и низкой цены, причем высокая клиническая эффективность в числе прочего зависит от комплайнса пациентов, который в существенной мере определяется стоимостью лечения.
Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. После введения в клиническую практику ряда новых антимикробных препаратов интерес к нитрофуранам резко упал. Фторхинолоны значительно потеснили нитрофураны в лечении ИМП и инфекций желудочно-кишечного тракта, причем нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Так, в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомянуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов — нитрофурантоин (Фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание [17] данного руководства констатировало, что нитрофурантоин в лечении ИМП «переживает второе рождение» [18].
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку и в частности уропатоген многофакторный. Наиболее подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога — фуразидина), который не похож на другие антимикробные средства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии — подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки. Нитрофураны являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания, кроме того, они ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов специфичен только для препаратов этой группы [18–25]. В эксперименте in vitroвыявлен отчетливый антиоксидантный эффект Фурагина (фуразидина) [26].
Столь многофакторное нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина и его аналога фуразидина относительно других антибактериальных средств — чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему резистентности микроорганизмов, что и демонстрируют результаты клинических исследований, приведенные выше. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать и то, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности. Так, нитрофурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с фторхинолонами спектром антибактериальной активности, что позволяет избежать развития нарушений микробиоты кишечника, тем более что для предотвращения развития устойчивости к антибактериальным препаратам нерационально использовать мощные противомикробные средства с широким спектром активности при относительно легких инфекциях [18, 27, 28].
Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор и др.) не снижают антибактериальную активность нитрофуранов; активность препаратов не изменяется в присутствии парааминобензойной кислоты и новокаина. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В, которые могут препятствовать ингибированию нитрофуранами дыхательных ферментов клетки. Указывают на антагонизм между нитрофурантоином и фуразидином с налидиксовой кислотой, что может снижать терапевтический эффект хинолона [20, 21].
Включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий — E. coli, Shigellaspp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в первую очередь S. pyogenes), Corynebacterium spp.; 3) патогенные грибы — Candida albicans, Microsporum spp., Trichophytonspp.; 4) некоторые протозоа — Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamoeba histolytica [18, 21].
Резистентность носит перекрестный характер только в пределах данного класса препаратов. Штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам, β-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, остаются чувствительными к нитрофуранам, однако при нарушении транспортных систем клетки можно предположить развитие перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами антибактериальных препаратов [21].
Соответственно, анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП к спектру антибактериальных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в клинической практике более 70 лет (с 1944 г.) [9, 11, 12, 15, 21, 29].
Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасывается, их биодоступность варьирует в пределах от 50% до 90–95%. Практически не всасывается нифуроксазид. Нитрофураны не обеспечивают терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 ч, соответственно, их концентрации в плазме крови низкие и варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации — МПК) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей ИМП. К ним относятся нитрофурантоин и Фурагин [18, 21].
Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Нитрофураны метаболизируют главным образом в печени, частично в мышечной ткани и стенке кишечника [21].
Нитрофураны характеризуются узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Нитрофурантоин и нитрофурал (Фурацилин) более токсичны (ЛД50 при введении внутрь на уровне 166 мг/кг), значительно лучше переносятся фуразидин (Фурагин) и фуразолидон (ЛД50 2813 и 1807 мг/кг соответственно). Для фуразидина характерна и наиболее высокая максимальная переносимая доза (2000 мг/кг при одноразовом введении препарата внутрижелудочно в опытах на мышах) [19, 21].
При применении в клинике нитрофураны могут вызывать боль и дискомфорт в эпигастральной области, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту, атаку панкреатита, транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны перекрестны ко всем производным 5-нитрофурана и могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко — анафилактического шока. Редкими нежелательными реакциями являются: 1) реакции со стороны дыхательной системы (аллергический пневмонит — боль в области грудной клетки, кашель, затруднение дыхания, повышение температуры тела) чаще у больных пожилого возраста, появляются в течение первой недели лечения, обычно обратимы после прекращения лечения; легочный фиброз; 2) реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли; возникновение полинейропатий (онемение, покалывание, жжение кожи лица, периферические нейропатии, мышечная слабость); 3) гематологические реакции (гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко — гемолитическая анемия) [18, 21].
Риск возникновения нежелательных реакций возрастает при нарушении функции почек и применении препаратов, блокирующих канальцевую секрецию. При этом снижается эффективность антибактериальной терапии при ИМП, так как не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в моче и повышается риск нежелательных реакций за счет увеличения исходного препарата и его метаболитов. При снижении функции печени риск нежелательных реакций повышается в связи со снижением метаболизма препарата в печени и повышением концентрации свободного нитрофурана в крови. Риск гематологических реакций, пневмонита, легочного фиброза при терапии нитрофуранами повышается при совместном их применении с препаратами, угнетающими кроветворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны обладают лишь незначительной нефротоксичностью [21].
Необходимо отметить некоторые особенности нежелательных реакций в зависимости от препарата. При терапии Фуразолидоном и одновременном приеме алкоголя в ряде случаев возможна несовместимость по типу дисульфирамоподобных реакций; больной не должен применять алкогольные напитки во время лечения и в течение 4 дней после отмены препарата. Фуразолидон действует как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), что при превышении дозировки препарата у некоторых больных может вызвать внезапное повышение артериального давления. Препарат не следует применять одновременно с ингибиторами МАО, в том числе с трициклическими антидепрессантами, следует избегать употребления продуктов, содержащих тирамин и другие сосудосуживающие амины [21]. В настоящее время не назначается при ИМП, так как не создает терапевтических концентраций в моче [18, 27, 28]. Нитрофурантоин не следует назначать одновременно с препаратами, оказывающими нейротоксическое и гепатотоксическое действие; при превышении терапевтических доз (от 10 мг/кг в сутки и выше) возможна умеренная задержка сперматогенеза. Больным с заболеваниями дыхательных путей назначать с осторожностью под наблюдением врача (риск развития пневмонита) [20, 21]. Фуразидин аналогичен нитрофурантоину, но менее токсичен и лучше переносится [18, 20–22, 30–34].
По современным представлениям [18] применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности, однако противопоказано начиная с 38-й недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных [35]. Применение нитрофурантоина разрешено при грудном вскармливании и у детей старше одного месяца [35]. Фуразидин распространен исключительно в СНГ и ряде стран Восточной Европы, поэтому он не имеет категорий Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин, фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам [28]. Следует упомянуть исследование случай-контроль, проведенное в Венгрии, включившее 38 151 беременную женщину, родивших младенцев без каких-либо дефектов (контрольная группа), и 22 865 беременных женщин, у новорожденных или плодов которых были врожденные аномалии (группа случаев) в период между 1980 и 1996 годами. В обеих группах 0,7% женщин получали фуразидин. Анализ случай-контроль не выявил тератогенного потенциала использования фуразидина во время 2–3 месяцев беременности, т. е. в критический период для развития крупных врожденных аномалий [36]. В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты. Считается нецелесообразным назначать следующие сочетания: Фурагина с Левомицетином, Фурагина с сульфаниламидами [37].
Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами — это бактериальные ИМП, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции — бактериальные диареи и шигеллез [21, 38–40]. Среди нитрофурановых препаратов за рубежом широко используется нитрофурантоин, в нашей стране более распространен Фурагин. По данным большого числа авторов фурозалидон и фуразидин рекомендуются для лечения острого цистита, длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита [4, 18, 24, 25, 27, 28, 35, 41–45]. Есть мнение о целесообразности назначения нитрофуранов и при остром неосложненном пиелонефрите [21, 46], в качестве альтернативных средств лечения неосложненных ИМП [47].
Современные рекомендации [40, 47, 48] в эпоху глобального роста устойчивости уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу обосновывают в качестве эмпирической терапии острого цистита назначение фторхинолона в течение 3 дней, или фосфомицина однократно, либо нитрофурана в течение 7 дней.
Также имеются рекомендации, что при необходимости проведения терапии уросептиками длительно, со сменой препаратов каждые 7–10 дней, целесообразно последовательно применять препараты, действующие на бактериальную стенку и на метаболизм бактериальной клетки: Пенициллин и Эритромицин, цефалоспорины и Левомицетин, цефалоспорины и нитрофураны для предупреждения выживания протопластных и L-форм бактерий [37].
Фуразидин и нитрофурантоин целесообразно назначать также «уязвимым» категориям населения — детям, беременным и кормящим женщинам, так как альтернативные препараты — фторхинолоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т. е. риск для плода не может быть исключен) [21, 28, 35].
Противопоказания к применению: аллергические реакции на нитрофураны, почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин); тяжелая патология печени (Фуразолидон), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность — III триместр (нитрофурантоин), новорожденные [28].
В настоящее время одной из основных проблем терапии ИМП является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам. Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, так как анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП выявил медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к ним, несмотря на длительный срок их применения. В то же время, по данным большого числа исследований, фуразидин менее токсичен и лучше переносится. Немаловажным фактором, который, в числе прочего, обеспечивает высокий комплайнс пациентов, является достаточно низкая стоимость препарата. С этих позиций внимание клиницистов может привлечь препарат фуразидина — Урофурагин, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при лечении ИМП за счет присущей фуразидину низкой частоты резистентности к нему уропатогенной флоры, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP (Good Manufacturing Practice).
Литература
А. Н. Казюлин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва