Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе

Ювенильный артрит (ЮА) — артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет. При постановке диагноза необходимо исключить другие патологии суставов (см. табл. «Дифференциальная диагностика ювенильного артрита» на стр. 60-61).

Детский гинеколог в Челябинске

ЮА — одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей. Заболеваемость ЮА составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6%. Распространенность ЮА у детей до 18 лет на территории РФ достигает 62,3, первичная заболеваемость — 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков соответствующие показатели составляют 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6. Чаще ревматоидным артритом (РА) болеют девочки. Смертность — в пределах 0,5-1%.

Классификация

В Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10) юношеский артрит включен в рубрику М08:

    М08.0 — юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-); М08.2 — юношеский (ювенильный) артрит с системным началом; М08.3 — юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный); М08.4 — пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит; М08.8 — другие ювенильные артриты; М08.9 — юношеский артрит неустановленный.

Существует еще три классификации заболевания: классификация ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) Американской коллегии ревматологов (AKP), классификация ЮХА (ювенильного хронического артрита) Европейской лиги против ревматизма, классификация ЮИА (ювенильного идиопатического артрита) Международной лиги ревматологических ассоциаций (табл. 1). Сравнительная характеристика всех классификационных критериев представлена в табл. 2.

Лечение

1. Немедикаментозное лечение

Режим

В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим ребенка. Полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана, это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению остео-пороза, быстрому развитию анкилоза. Физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки. Бег, прыжки, активные игры нежелательны. Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке. Ограничить психо-эмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.

Диета

Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза. У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничение потребления углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета.

Лечебная физкультура (ЛФК)

Важнейший компонент лечения ЮА. Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объема движений в суставах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы. При поражении тазобедренных суставов — тракционные процедуры на пораженную конечность после предварительной консультации ортопеда, хождение на костылях. В период развития коксита и асептического некроза тазобедренных суставов передвижение больного без костылей противопоказано. Лечебную физкультуру проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

Ортопедическая коррекция

Статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические отрезы в виде легких съемных аппаратов. Для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации — их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника — ношение корсета или реклинирующей системы; при поражении суставов шейного отдела позвоночника — головодержателя (мягкого, жесткого).

2. Медикаментозное лечение

Для лечения ЮА используется несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), иммунодепрессанты и биологические агенты, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВП и ГК способствует быстрому уменьшению боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает прогрессирования деструкции суставов и инвалидизации больных. Иммуносупрессивная и биологическая терапия приостанавливает развитие деструкции и инвалидизации пациентов.

Глюкокортикоиды

Пульс-терапия

Пульс-терапия ГК проводится при развитии тяжелых системных проявлений ЮА (кардит, пневмонит, полисерозит, гемофагоцитарный синдром).

Преимущества:

    быстрое (в течение 24 ч) подавление активности воспалительного процесса и купирование симптомов заболевания; быстрое выведение препарата, кратковременная супрессия надпочечников, восстановление их функции через 4 недели.

Схема введения:

    доза метилпреднизолона составляет 10-20 мг/кг на одно введение (не выше 500 мг); метилпреднизолон растворяют в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида; продолжительность введения 30-40 мин; препарат вводится 1 раз в сутки в утренние часы; пульс-терапия ГК проводится в течение 3-5 последовательных дней.

При применении пульс-терапии ГК могут развиться нежелательные явления.

Трансфузионные нежелательные явления:

    повышение артериального давления (АД); гипергликемия; покраснение лица; головная боль, головокружение; изменение вкуса; сердцебиение; эйфория.

Длительное неоправданное применение в/в ГК вызывает развитие тяжелых нежелательных явлений:

    стойкое повышение АД; тяжелый стероидный остеопороз. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга; ожирение. Имеет характерные черты — лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног; эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ; стероидную миопатию; заднекапсульную катаракту; кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище).

ГК для перорального введения

ГК оказывают быстрый противовоспалительный эффект у большинства больных. Высокие дозы преднизолона (более 0,6 мг/кг/сут) купируют островоспалительные изменения в суставах, контролируют активность системных проявлений. Однако снижение дозы преднизолона и его отмена, как правило, приводят к обострению заболевания. А повторное назначение преднизолона в первоначальной дозе у большинства пациентов уже недостаточно эффективно.

В связи с вышеизложенным показанием к назначению ГК для орального приема является только неэффективность внутривенного введения ГК, иммуносупрессивных и биологических препаратов, в комбинации или без внутривенного введения ГК.

В случае назначения ГК перорально доза преднизолона не должна превышать 0,2-0,5 мг/кг в сутки, суточная доза — 15 мг.

Максимальная доза ГК должна приниматься не больше месяца после достижения ремиссии. В дальнейшем доза ГК постепенно снижается до поддерживающей по схеме, с последующей их отменой. Преднизолон назначается обязательно с адекватной дозой метотрексата и/или циклоспорина (см. «Лечение юношеского артрита с системным началом»). Снижение дозы преднизолона должно быть медленным, поддерживающая доза (0,1 мг/кг массы тела) должна приниматься не менее одного года.

Тактика снижения дозы пероральных ГК.

Скорость снижения дозы ГК должна зависеть от ее исходной суточной дозы:

    до 15 мг — снижать по 1,25 мг 1 раз в 3-4 дня; с 15 до 10 мг — снижать по 1,25 мг 1 раз в 5-7 дней; с 10 мг до 5 мг — альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным — на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 7-10 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 7-10 дней ребенок принимает постоянную (после отмены 1/8 таблетки) дозу преднизолона; с 5 мг и до полной отмены — альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным — на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 14 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 4 недель ребенок принимает постоянную дозу преднизолона.

Снижение дозы и отмена преднизолона, как правило, сопровождаются развитием синдрома отмены, особенно у больных, длительно его получавших. Синдром отмены проявляется миалгиями, артралгиями, мышечной дрожью, лихорадкой, тошнотой, рвотой, депрессией.

С целью заместительной терапии при синдроме отмены может применяться внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 5 мг/кг.

Противопоказана отмена преднизолона в течение 2-4 мес, назначенного в дозе 1,0 мг/кг и выше, у больных с ЮА с системным началом после достижения терапевтического эффекта. Дозу ГК можно начинать медленно снижать только на фоне устранения системных проявлений и клинически значимого эффекта терапии иммунодепрессантами длительностью не менее одного месяца.

Длительный прием ГК даже в низких дозах вызывает развитие серьезных, чаще обратимых, а в ряде случаев — необратимых последствий. Чем дольше пациенты принимают ГК, тем больше выражены у них побочные эффекты.

Нежелательные явления:

    низкорослость. Не рекомендуется назначать ГК детям в возрасте до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в препубертатном возрасте. Назначение ГК может привести к полной остановке роста и подавлению пубертатного ростового скачка. Дети с полиартикулярной формой ЮРА имеют бóльшую предрасположенность к развитию низкорослости; отставание в половом развитии; артериальная гипертензия (изолированное повышение систолического артериального давления (АД) или повышение систолического и диастолического АД); стероидный остеопороз. Развивается у всех больных, длительно лечившихся преднизолоном. Наиболее быстрая потеря костной массы на фоне лечения ГК развивается в течение первых 6-12 месяцев от начала лечения. Поэтому профилактику ГК-индуцированного остео-пороза следует начинать как можно раньше. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга; ожирение. Имеет характерные черты — лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног; диспропорциональное физическое развитие; эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ; стероидная миопатия; заднекапсульная катаракта; кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище); развитие гормонорезистентности:
    — непрерывные рецидивы заболевания при лечении поддерживающими дозами ГК; развитие гормонозависимости:
    — обострение заболевания на фоне отмены ГК; синдром отмены.

Внутрисуставное введение ГК

Локальная терапия ГК быстро купирует островоспалительные изменения в суставах, сохраняет их функциональную активность. Для внутрисуставных инъекций используются ГК пролонгированного действия: метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолон. У больных с олигоартритом внутрисуставные инъекции ГК предотвращают диспропорциональный рост нижних конечностей.

Чрезмерное «увлечение» локальной терапией недопустимо. Введение ГК проводится не чаще 1 раза в 3-6 месяцев в один и тот же сустав. Особенности локальной терапии ГК заключаются в том, что первоначальная длительность эффекта составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Однако в дальнейшем длительность улучшения при повторных введениях препаратов без иммуносупрессивной терапии сокращается, и больному требуются более частые внутрисуставные пункции, что приводит к развитию традиционных нежелательных явлений ГК-терапии, включая синдром Кушинга и выраженную гормонозависимость, особенно при введении длительно действующего бетаметазона. Дозы и показания к применению представлены в табл. 3 и 4.

Противопоказания к локальной терапии ГК:

    локальная или системная инфекция; выраженная костная деструкция; выраженный околосуставной остеопороз; сложный доступ к суставу; патология свертывания крови; неэффективность предыдущей в/с терапии.

После введения необходим покой суставов не менее 48-72 ч.

Побочные эффекты внутрисуставных инъекций ГК:

    «стероидная артропатия» и остеонекроз; ятрогенная инфекция и гемартроз; атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация; разрывы сухожилий; повреждение нервных стволов; «постинъекционное» обострение; эритема, ощущение жара.

В связи с этим от внутрисуставного введения ГК можно воздержаться. В случае назначения адекватной дозы иммунодепрессанта и/или биологического агента активность суставного синдрома, как правило, снижается уже через 2-4 недели лечения, а полностью он купируется через 6-12 недель терапии. При наличии болевого синдрома и скованности на этот период целесо-образно назначить НПВП, а также местно мази и гели, содержащие НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. При использовании НПВП в ревматологии нужно помнить о том, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Обезболивание происходит уже в первые часы после приема, в то время как противовоспалительный эффект развивается только после 10-14 дней постоянного, регулярного приема НПВП.

Лечение необходимо начинать с наименьшей дозы, при хорошей переносимости через 2-3 дня дозу можно повысить. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся хорошей переносимостью, при ограничении максимальных доз ацетилсалициловой кислоты, индометацина, пироксикама.

При длительном курсовом лечении НПВП принимают после еды (в ревматологии). Для быстрого анальгезирующего и жаропонижающего эффекта НПВП назначают за 30 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Время приема препарата может также зависеть от времени максимально выраженной симптоматики с учетом хронофармакологии препаратов. Это позволяет достичь наибольшего эффекта при меньшей суточной дозе. При утренней скованности целесообразен как можно более ранний прием быстро всасывающихся НПВП или назначение на ночь длительно действующих препаратов.

Чаще всего применяют Диклофенак натрия в дозе 2-3 мг/кг массы тела в сутки. При тяжелых системных проявлениях от назначения НПВП следует воздержаться, так как они могут спровоцировать развитие синдрома активации макрофагов. Режим дозирования различных НПВП представлен в табл. 5.

Наиболее характерные нежелательные явления, возникающие на фоне приема НПВП:

    НПВП-гастропатия — нарушение пищеварения, гастроэзофагеальный рефлюкс, эрозии верхних отделов ЖКТ, гастрит, эрозивные и язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишок, геморрагии, кровотечения, перфорации язв желудка и кишечника; поражение печени — повышение активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях возможно развитие желтухи, гепатита; поражение почек: интерстициальный нефрит — «анальгетическая нефропатия». Задержка жидкости в организме, отеки, повышение артериального давления; со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; со стороны системы кроветворения — развитие апластической анемии и агранулоцитоза; со стороны свертывающей системы — торможение агрегации тромбоцитов и умеренный антикоагулянтный эффект, могут развиваться кровотечения, чаще из органов ЖКТ; реакции гиперчуствительности — появление сыпи, отека Квинке, признаков бронхоспазма, развитие анафилактического шока, синдрома Лайелла и Стивенса-Джонсона.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3-6 месяцев болезни. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

Метотрексат — препарат из группы антиметаболитов, по структуре близкий к фолиевой кислоте, обладает дозозависимым иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Цитотоксические действие метотрексат оказывает в дозах выше 100 мг/м2/нед. В ревматологии метотрексат применяется в дозах ниже 50 мг/м2/нед и обладает слабым иммуносупрессивным и более выраженным противовоспалительным действием. Метотрексат снижает активность заболевания, лабораторные показатели активности, индуцирует сероконверсию по РФ.

Показания:

    юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-); юношеский (ювенильный) артрит с системным началом; юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный); пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит.

Схема лечения:

    Метотрексат чаще всего назначают один раз в неделю (перорально или парентерально). Это связано с тем, что более частый прием препарата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема метотрексата в больших дозах можно назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы или 2 раза в неделю. У большинства больных с системным вариантом ЮА метотрексат в дозах 10-15 мг/м2/неделю существенно не влияет на активность системных проявлений болезни. При ЮА с системным началом метотрексат используется в дозах 20-25 мг/м2/неделю, а при неэффективности в виде пульс-терапии в дозе 50 мг/м2 1 раз в неделю внутривенно в течение 8 последовательных недель; при достижении эффекта с 9-й недели метотрексат вводят в дозе 20-25 мг/м2/неделю подкожно или внутримышечно. Для парентерального введения содержимое ампулы растворяют в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. Инфузию производят в течение 3-4 ч. При полиартрите метотрексат используется в дозах 15-25 мг/м2/неделю, при олигоартрите — 10-15 мг/м2/неделю. Эффект оценивается через 4-12 недели. В этих дозах метотрексат не оказывает выраженного иммуносупрессивного эффекта и приостанавливает деструкцию суставов в случае снижения лабораторных показателей активности. Для уменьшения побочных эффектов препарата следует принимать фолиевую кислоту 1-5 мг/сут в дни, свободные от приема метотрексата.

Нежелательные явления:

    головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия; парезы, судороги; интерстициальный пневмонит; гингивит, фарингит, язвенный стоматит; анорексия, тошнота, рвота, диарея, мелена; изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения; поражение печени; острая почечная недостаточность, азотемия, цистит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения; присоединение вторичной (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной) инфекции; дисменорея, олигоспермия; алопеция, экхимоз, угревидные высыпания, фурункулез.

Для купирования нежелательных явлений при внутривенном введении метотрексата целесообразно проводить премедикацию одним из следующих препаратов:

    Метоклопрамид внутрь, внутривенно или внутримышечно. Взрослым назначают по 10 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная разовая доза составляет 20 мг, суточная — 60 мг. Для детей от 2 до 14 лет разовая доза составляет 0,1 мг/кг массы тела, высшая суточная доза 0,5 мг/кг. Частота введения 1-3 раза в cутки. Трописетрон внутрь или внутривенно в дозе для взрослых 5 мг, детям старше 2 лет — в суточной дозе 0,2 мг/кг, максимальная суточная доза — до 5 мг.

Циклоспорин

Циклоспорин вызывает не только симптоматическое улучшение, но и оказывает базисное противоревматическое действие. Терапия циклоспорином вызывает уменьшение показателей активности заболевания, выраженности боли и синовита, продолжительности утренней скованности, улучшение функциональной способности суставов. Циклоспорин тормозит прогрессирование деструктивного процесса в хрящевой и костной ткани суставов, стимулирует репаративные процессы. Циклоспорин улучшает функциональный статус, минимизирует инвалидизацию при системном ЮА. Снижает скорость нарастания структурных изменений в суставах вне зависимости от динамики лабораторных показателей активности. Купирует острый коксит, стимулирует репарацию хряща и кости при асептическом некрозе головок бедренных костей. Циклоспорин является препаратом выбора для лечения синдрома макрофагальной активации при системном варианте ЮА. Эффективен для лечения увеита.

Показания:

    юношеский (ювенильный) артрит с системным началом; ревматоидный увеит; гемофагоцитарный синдром при ЮА.

Схема лечения:

    Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров. Суточная доза для приема внутрь составляет 3,5-5 мг/кг. Начальная доза составляет 3,5 мг/кг/сут. Она разделяется на два приема (по 1,5 мг/кг в день каждые 12 ч). Если количество капсул не делится на два, то большая доза принимается вечером. Она не должна превышать утреннюю дозу более чем на 25 мг. Первые 4 недели терапия циклоспорином проводится в дозе 3,5 мг/кг/сут, в случае отсутствия эффекта в течение первого месяца лечения доза препарата повышается на 25 мг. Период времени между повышениями дозы должен составлять не менее 2 недель. Повышение дозы проводится под контролем показателей периферической крови (число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) и биохимических показателей (концентрация креатинина, мочевины, билирубина, калия, содержание трансаминаз в сыворотке крови). Не следует превышать суточную дозу выше 5 мг/кг/сут. У больных с некрозом головки бедренной кости или с угрозой его развития, а также при развитии гемофагоцитарного синдрома доза циклоспорина может быть повышена уже в течение первых 2-4 недели терапии. Показатели безопасности в этом случае должны контролироваться 1 раз в 7-10 дней. Эффект развивается через 1-3 месяца и достигает максимума в течение 6-12 месяцев.

Нежелательные явления:

    ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея; панкреатит; отек десен; нарушения функции печени; головная боль, парестезии, судороги; повышение АД; нарушения функции почек — так называемая нефротоксичность, приводящая к увеличению концентрации креатинина и мочевины в крови; повышение концентрации калия и мочевой кислоты в организме; чрезмерное оволосение; обратимые дисменорея и аменорея; незначительная анемия; редко — мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия, тромбоцитопения.

Цитотоксические агенты: циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮА достаточно редко в связи с низкой эффективностью и высокой частотой тяжелых побочных эффектов (лейкопения, инфекции, бесплодие, неопластические процессы).

Лефлуномид

Лефлуномид эффективен при лечении РА у взрослых. Лефлуномид снижает воспалительную активность заболевания, оказывает выраженный обезболивающий эффект, уменьшает выраженность суставного синдрома, снижает СОЭ, циркулирующих иммунных комплексов, титров РФ, приостанавливает прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Значительно улучшается функциональная способность и качество жизни пациентов. Лефлуномид эффективен как при ранних, так и при поздних стадиях РА. Он замедляет прогрессирование деструкции суставов. Препарат не зарегистрирован по показаниям ЮРА. Однако эффективность и безопасность препарата у детей изучалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Учитывая достоверную эффективность и низкую токсичность, лефлуномид может назначаться при неэффективности метотрексата под контролем опытных ревматологов.

Показания:

    юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-); юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный); пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит, торпидный к классическим иммунодепрессантам и биологическим агентам.

Схема лечения:

    Дозы. При массе тела выше 30 кг: 100 мг 1 раз в день первые 3 дня, далее — 0,6 мг/кг 1 раз в сутки. У детей с массой тела ниже 30 кг начальная доза — 50 мг/сут в течение 3 дней, далее — 0,6 мг/кг/сут. Возможно использование лефлуномида в сочетании с метотрексатом в дозе 5-7,5 мг/м2/неделю в случае недостаточной эффективности лефлуномида.

Нежелательные явления:

    повышение АД; понос, тошнота, рвота, анорексия; заболевания слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвления губ); боли в брюшной полости; нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина); незначительная потеря массы тела; головная боль, головокружение, астения, парестезия; тендовагинит; усиление выпадения волос, экзема, сухость кожи; лейкопения; сыпь, зуд, аллергические реакции, крапивница; гипокалиемия; нарушение вкуса; беспокойство; разрыв связок; синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Е. И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор
Т. М. Бзарова

НЦЗД, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: bzarova@nczd. ru