Снижение сердечно-сосудистых рисков при сахарном диабете 2-го типа: новый класс сахароснижающих препаратов — новые перспективы

Сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет (СД) являются одними из ведущих причин смерти во всем мире, входят в топ-20 основных причин смерти населения планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с 2000 г. вклад СД в общую смертность неуклонно растет. Так, если в 2000 г. СД замыкал первую десятку основных причин смерти с долей 1,9% от всех причин смерти и показателем смертности на уровне 17 на 100 000 населения, то в 2011 г. он поднялся на две позиции (8-е место) — 2,6%, смертность — 20 на 100 000 населения [1]. По прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения к 2030 г. СД займет 5-е место (3,5%) в структуре причин смерти после ишемической болезни сердца (ИБС) (13,2%), инсульта (12,2%), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (6,5%), инфекций нижних дыхательных путей (5,0%). Смертность, связанная с СД, может достичь показателя 30 на 100 000 населения [1]. При этом прогноз численности больных СД также имеет нарастающую тенденцию: число больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), возможно, достигнет 500 миллионов среди взрослого населения планеты [2]. Основной причиной смерти пациентов с СД 2-го типа является связанная с атеросклерозом патология сердечно-сосудистой системы, на долю инфаркта миокарда и инсульта приходится до 80% случаев смерти [3].

Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне СД объясняют не только макро- и микрососудистыми осложнениями, но и собственно поражением миокарда (диабетическая кардиомиопатия) [4], что наводит на мысль о прямой зависимости между уровнем гликемического контроля (гликемия — ключевой фактор патогенеза поздних осложнений диабета) и смертностью. Однако по совокупным данным 20 рандомизированных клинических исследований (общая численность включенных пациентов — 29 986; ACCORD 2008; ADVANCE 2008; Bagg 2001; Becker 2003; DIGAMI 2 2005; Guo 2008; IDA 2009; Jaber 1996; Kumamoto 2000; Lu 2010; Melidonis 2000; REMBO 2008; Service 1983; Stefanidis 2003; Steno-2 2008; UGDP 1975; UKPDS 1998; VA CSDM 1995; VADT 2009; Yang 2007) значимых различий смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности при интенсивном гликемическом контроле по сравнению с обычным гликемическим контролем СД 2-го типа не обнаруживается [5].

На сегодняшний день совершенно очевидно, что не только, а возможно, и не столько уровень гликемии определяет ухудшение прогноза жизни при СД. В этой связи очень интересны результаты недавно опубликованного анализа шведского национального регистра сахарного диабета: 400 000 пациентов с СД 2-го типа и более 2 млн представителей группы контроля [6]. Было продемонстрировано, что повышение смертности при СД 2-го типа связано не только с худшим контролем гликемии, но и с наличием тяжелых почечных осложнений, снижением функции почек и более молодым (до 55 лет) возрастом пациентов. Исследователи сделали важный вывод: для более молодых пациентов с СД 2-го типа контроль артериального давления, прием статинов, достижение целевого уровня гликемии, предупреждение развития микроальбуминурии не достаточны для снижения смертности до уровня общей популяции. Улучшение исходов, вероятно, будет возможно путем контроля других факторов риска (курение, низкая физическая активность) и применения новых препаратов, обладающих протективными в отношении сердечно-сосудистой системы свойствами [6].

Важнейшим условием улучшения прогноза пациентов с СД 2-го типа является сердечно-сосудистая безопасность собственно сахароснижающей терапии. Одним из наиболее значимых и обсуждаемых событий мировой диабетологии в уходящем году стали результаты EMPA-REG Outcome — исследования долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности эмпаглифлозина — представителя нового класса противодиабетических препаратов — ингибиторов почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

SGLT — семейство многофункциональных трансмембранных белков переносчиков, экспрессирующихся во многих тканях организма (табл. 1) и выполняющих широкий спектр функций от совместного натрий-глюкозного транспорта, транспорта моносахаридов, аминокислот, витаминов, электролитов и ионов до натриевого унипорта, функционирования в качестве каналов для воды и мочевины, глюкозного сенсора, супрессора опухоли [7]. SGLT2 — ключевой натрий-глюкозный котранспортер, экспрессирующийся преимущественно в S1 сегментах проксимальных канальцев почек (значительно меньше — в других органах, включая печень, мозг, щитовидную железу, мышцы и сердце), характеризующийся низкой аффинностью (K0,5 = 2 mM) и высокой емкостью для глюкозы и определяющий до 90% реабсорбции глюкозы в почках [7, 8].

Первые доказательства перспектив применения при СД препаратов, способных ингибировать SGLT2 и тем самым повышать почечную экскрецию глюкозы, подавлять постпрандиальную гипергликемию, а также снижать гиперинсулинемию и гипертриглицеридемию, были продемонстрированы А. Oku с соавт. (1999) в экспериментальной работе с пролекарством Т-1095 (Tanabe Seiyaku, Osaka, Japan) [9]. На сегодняшний день на мировом фармацевтическом рынке представлены четыре препарата класса селективных ингибиторов SGLT2: канаглифлозин (одобрены Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) в марте 2013 г., EMA — в ноябре 2013 г., зарегистрированы в РФ), дапаглифлозин (одобрены FDA в январе 2014 г., EMA — в ноябре 2012 г., зарегистрированы в РФ), эмпаглифлозин (одобрены FDA в августе 2014 г., Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, EMA) — в марте 2014 г., зарегистрированы в РФ), ипраглифлозин (одобрен в Японии в 2014 г.).

Ингибиторы SGLT2 в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами повышают экскрецию глюкозы в диапазоне 60–100 г/сут, снижают гликемию (при исходном HbA1c ~8% снижение составляет 0,8–1,0%), уменьшая глюкозотоксичность, улучшают функцию β-клеток и снижают инсулинорезистентность [10–12]. Кроме того, ингибиторы SGLT2, подавляя реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах натрия и индуцируя осмотический диурез, приводят к небольшому уменьшению объема циркулирующей крови, снижают артериальное давление на 4–6/1–2 мм рт. ст. и на 0,8–1,0% снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови; немного повышают ЛПВП, ЛПНП и умеренно снижают уровень триглицеридов [10–12].

Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT2, демонстрирующий in vitro в отношении hSGLT2 в > 2500 раз большую селективность в сравнении с hSGLT1 (значимо экспрессируется в сердце, а также в кишечнике, трахее, мозге, почках, яичках, простате [7]) и в > 3500 раз — в сравнении с hSGLT4 (экспрессируется в кишечнике, трахее, почках, печени, мозге, легких, матке, поджелудочной железе [7]) [13]. Являясь мощным селективным ингибитором SGLT2, эмпаглифлозин приводит к экскреции до 90 г глюкозы в сутки и снижению глюкозы крови натощак до 2,01 ммоль/л и HbA1c — до 0,85%, снижению массы тела до 2,15 кг, повышению уровня ЛПВП (до +0,13 ммоль/л), снижению уровня мочевой кислоты (до 62 мкмоль/л) и систолического артериального давления (–4,7 мм рт. ст.) по результатам исследований III фазы [14].

Метаболический ответ на вызванную ингибиторами SGLT2 глюкозурию свидетельствует о достаточно быстром снижении глюкозотоксичности, объясняет низкий риск гипогликемии при применении препаратов и механизм наблюдаемого снижения массы тела. В частности, на примере эмпаглифлозина показано, что повышение глюкозурии приводит к снижению секреции инсулина (на фоне улучшения функцию β-клеток) и повышению уровня глюкагона (снижение показателя инсулин/глюкагон на 25%), незначительному повышению глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), снижению утилизации глюкозы тканями, увеличению окисления жиров и увеличению эндогенной продукции глюкозы [15].

На фоне приема ингибиторов SGLT2 выведение глюкозы (200–300 ккал/сут) сопровождается снижением массы тела на 2,5–3,0 кг, вне зависимости от функции β-клеток и влияния на инсулинорезистентность [8, 10–12]. При этом описанный эффект на массу тела не является прямо зависимым от выраженности глюкозурии. Показано, что прием эмпаглифлозина в течение 90 дней в дозе 25 мг/сут (исследуемая группа — 86 пациентов с СД 2-го типа, 39 женщин, возраст 58 ± 9 лет, индекс массы тела (ИМТ) 29,8 ± 4,5 кг/м2, HbA1c 7,8 ± 0,8%) привел к снижению массы тела на 3,2 ± 4,5 кг (диапазон –17 до +5,5 кг) на фоне повышения экскреции глюкозы на 54 ± 15 г/сут. Наблюдаемой глюкозурии соответствовал дефицит калорий — 217 ± 59 ккал/сут, который должен был дать более значительное снижение массы тела — на 8,7 ± 2,7 кг (диапазон от –4,0 до –15,3 кг). То есть реально наблюдаемое снижение массы тела — только 38 ± 53% от ожидаемого при заданном уровне глюкозурии. Таким образом, при хронической глюкозурии наблюдается адаптивное повышение потребления энергии [16], что необходимо дополнительно учитывать при планировании общей стратегии снижения массы тела у пациентов с СД 2-го типа с целью получения более выраженного соответствующего эффекта.

Таким образом, совокупная оценка результатов клинических исследований применения эмпаглифлозина у пациентов с СД 2-го типа позволяет говорить, что препарат характеризуется чрезвычайно благоприятным метаболическим профилем, что обосновывает его место среди сахаро­снижающих препаратов. Низкий риск гипогликемии, как и в целом низкая частота нежелательных лекарственных реакций препарата, определяют его общий профиль безопасности [14]. Однако особый интерес представляет изучение безопасности препарата в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

Долгосрочная сердечно-сосудистая безопасность эмпаглифлозина изучалась в многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы EMPA-REG Outcome [17]. В исследовании участвовали 42 страны (в том числе страны Европы, Северной и Латинской Америки, Азии и Африки), 590 клинических центра. Критерии включения: пациенты с СД 2-го типа в возрасте ≥ 18 лет, ИМТ ≤ 45 кг/м2, HbA1c 7–10% (средний HbA1c 8,1%), рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 (MDRD), наличие подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания (рис. 1). Таким образом, исследователями была сформирована общая группа пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском. При этом средний возраст в группе составил 63 года, средний стаж СД 2-го типа — 10 лет, 26% включенных в исследование пациентов имели рСКФ в диапазоне 30–60 мл/мин/1,73 м2.

 

На этапе скрининга из 11 531 пациента в исследование было включено 7020 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1:1 на три группы — плацебо (n = 2333), эмпаглифлозин 10 мг (n = 2345, Эмпа10), эмпаглифлозин 25 мг (n = 2342, Эмпа25). Важно, что пациенты в абсолютном большинстве случаев получали антигипертензивную терапию с поддержанием систолического артериального давления (АД) на уровне 135 мм рт. ст. и частотой сердечных сокращений около 71 уд. в мин (95,2% в группе плацебо, 95,0% в группе Эмпа10, 94,7% в группе Эмпа25), гиполипидемическую терапию (79,9% в группе плацебо, 82,1% в группе Эмпа10, 80,9% в группе Эмпа25) с уровнем ЛПНП 84,9 ± 35,3 мг/дл, 86,3 ± 36,7 мг/дл, 85,5 ± 35,2 мг/дл (соответственно в группе плацебо, Эмпа10, Эмпа25), антиагрегационную или антикоагулянтную терапию (89,6% в группе плацебо, 89,5% в группе Эмпа10, 88,1% в группе Эмпа25). Все пациенты получали сахароснижающую терапию (рис. 2).

 

Все сердечно-сосудистые (СС) и неврологические события (табл. 1) анализировались и устанавливались независимым комитетом. Исследование продолжалось до наступления 691 случая первичной конечной точки, и, таким образом, длительность наблюдения составила 3,1 года.

Исходя из анализа итогов исследования, эмпаглифлозин продемонстрировал ожидаемые результаты, касающиеся контроля уровня глюкозы крови (снижение HbA1c на ∼0,4%), массы тела (снижение на ∼2,5 кг), артериального давления (снижение систолического артериального давления на ∼4 мм рт. ст.), с незначительным повышением уровня ЛПВП и ЛПНП при благоприятном профиле переносимости (доли пациентов, имевших побочные эффекты, серьезные побочные эффекты и побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, в группе эмпаглифлозина и группе плацебо не различались значимо) [17]. Частота случаев гипогликемии, острой почечной недостаточности, диабетического кетоацидоза, тромбоэмболических осложнений, костных переломов и событий, связанных с уменьшением объема циркулирующей крови, не различались между группой плацебо и группой эмпаглифлозина, при этом в последней была выше частота генитальных инфекций. Во многом неожиданными для исследователей, исходивших при планировании исследования из гипотезы «эмпаглифлозин не хуже плацебо в отношении наступления первичной конечной точки», оказались результаты, касающиеся сердечно-сосудистых исходов (табл. 2).

 

В группе эмпаглифлозина значимо реже регистрировалась первичная комбинированная конечная точка, препарат продемонстрировал превосходство в сравнении с плацебо. Частота случаев наступления вторичной комбинированной точки между группами плацебо и эмпаглифлозина значимо не различалась. Оценка дополнительных конечных точек продемонстрировала значимое меньшее в группе эмпаглифлозина в сравнении с группой плацебо количество случаев смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти, а также госпитализаций по поводу СН.

Дополнительный анализ субгрупп пациентов, получавших разные дозы эмпаглифлозина (10 и 25 мг/сут), не выявил значимых различий между ними по сердечно-сосудистым исходам. Установленное в группе эмпаглифлозина снижение риска смерти от всех причин означает, что для предотвращения 1 случая смерти необходимо в течение 3 лет пролечить 39 пациентов (41 — в группе Эмпа10 и 38 — в группе Эмпа25) [17].

Самый интригующий вопрос — механизм выявленного кардиопротективного эффекта эмпаглифлозина. Суммируя существующие на сегодняшний день предположения относительно механизмов реализации сердечно-сосудистых эффектов ингибиторов SGLT2, опирающиеся на результаты клинических исследований и экспериментальных работ, можно выделить следующие наиболее обсуждаемые моменты (табл. 3).

 

Безусловно, механизмы кардиопротективного действия эмпаглифлозина требуют дальнейшего изучения, что, вероятно, позволит в перспективе ответить на целый ряд возникших вопросов, в частности, о класс-специфичности наблюдаемых эффектов и о возможностях кардиопротекции в группе пациентов с СД 2-го типа и лучшим сердечно-сосудистым профилем.

Эмпаглифлозин, — представитель нового класса сахароснижающих препаратов, достоверно улучшает гликемический контроль независимо от секреции инсулина, характеризуется низким риском развития гипоглимических состояний, умеренно снижает массу тела и объем висцерального жира, умеренно снижает артериальное давление. В соответствии с результатами исследования EMPA-REG Outcome эмпаглифлозин в группе пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска значимо уменьшает частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, повышает выживаемость за счет снижения общей и сердечно-сосудистой смерти, что на данном этапе совершенно определенно выделяет группу пациентов, способную получить максимальную выгоду от применения препарата.

Литература

  1. Global health estimates summary tables: projection of deaths by cause, age and sex. World Health Organization. Geneva, Switzerland, 2013. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/en/.
  2. Whiting D. R., Guariguata L., Weil C., Shaw J. IDF Diabetes Atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030 // Diabetes Res Clin Pract. 2011; 94: 311–321.
  3. Morrish N. J. et al. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes // Diabetologia. 2001; 44: S14–S21.
  4. Аметов А. С., Ермакова Е. А. Сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые риски. В кн.: Сахарный диабет 2-го типа. Проблемы и решения: учеб. пос. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 352 с.: ил. С. 310–350.
  5. Hemmingsen B. et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus (Review) // Cochrane Library. 2011, Issue 6. http://www.thecochranelibrary.com.
  6. Tancredi M. et al. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes // N Engl J Med. 2015; 373: 1720–1732. DOI: 10.1056/NEJMoa1504347.
  7. Santer R., Calado J. Familial Renal Glucosuria and SGLT2: From a Mendelian Trait to a Therapeutic Target // Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 133–141. DOI: 10.2215/CJN.04010609.
  8. Wright E. M., Loo D. D. F., Hirayama B. A. Biology of Human Sodium Glucose Transporters // Physiol Rev. 2011; 91: 733–794.
  9. Oku A. et al. T-1095, an inhibitor of renal Na-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes // Diabetes. 1999; 48: 1794–1800.
  10. Ferrannini E., DeFronzo R. A. Impact of Glucose-lowering Drugs on Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes // Eur Heart J. 2015; 36 (34): 2288–2296.
  11. Abdul-Ghani M. A., DeFronzo R. A. Inhibition of Renal Glucose Reabsorption: A Novel Strategy for Achieving Glucose Control in Type 2 // Diabetes Mellitus Endocr Pract. 2008; 14: 782–790.
  12. Hardman T. C. et al. Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors: From Apple Tree to ‘Sweet Pee’ // Curr Pharm Des. 2010; 16: 3830–3838.
  13. Grempler R. et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. Vol. 14, Issue 1, p. 83–90.
  14. McGill J. B. The SGLT2 Inhibitor Empagliflozin for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: a Bench to Bedside Review // Diabetes Ther. 2014. 5: 43–46.
  15. Ferrannini E. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J Clin Invest. 2013; 124 (2): 499–508. DOI: 10.1172/JCI72227.
  16. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Ferrannini E. Energy balance following sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibition // http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/energy-balance-following-sodium-glucose-co-transporter-2-sglt2-inhibition.
  17. Zinman B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. For the EMPA-REG OUTCOME Investigators // NEJM. 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720/.
  18. Cherney D. Z. I. et al. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus // Cardiovascular Diabetology. 2014; 13: 28. http://www.cardiab.com/content/13/1/28.
  19. Inzucchi S. E. et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: Proposed pathways and review of ongoing outcome trials // Diabetes & Vascular Disease Research. 2015; Vol. 12 (2): 90–100.

И. В. Друк1, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск