Актуальность проблемы остеопороза (ОП) заключается в большом числе случаев переломов преимущественно среди людей старшей возрастной группы. Среди 1,5 млн ежегодно регистрируемых переломов в США 700 тысяч приходится на переломы позвоночника, 300 тысяч на переломы дистального отдела предплечья (ДОП) и по 250 000 на переломы проксимального отдела бедренной кости (ПОБК) и переломы всех остальных локализаций. Примерно 80% всех переломов, развившихся у людей старшего возраста, обусловлены ОП [1].
Медико-экономические последствия остеопоротических переломов. Только прямые расходы на лечение больных с переломами в США составляли от 12 до 18 млрд долларов в год. Эти затраты покрывают 500 тыс. госпитализаций, 800 тыс. посещений травматологических пунктов, 2,6 млн визитов к врачам, 180 тысяч помещений пациентов в отделения сестринского ухода. За те же годы медицинские услуги по обеспечению лечения больных с хронической сердечной недостаточностью составили 7,5 млрд долларов [2-4] и 6,2 млрд — на астму [5].
Расходы на лечение женщин в менопаузе, перенесших остеопоротические переломы, в Великобритании в 2000 году составили 1,5-1,8 млн фунтов. Расчеты экономистов свидетельствуют о том, что к 2020 году эти расходы могут достичь 2,1 млн фунтов [6].
Прямые расходы на лечение переломов в Европе в 2000 году составили 31,7 млрд евро, и ожидается, что к 2050 году они могут удвоиться, что будет обусловлено демографическими изменениями в структуре населения [3].
Наиболее драматичные последствия наблюдались после перелома ПОБК, с которыми связаны самые большие показатели смертности, инвалидности и стоимости лечения, чем при других остеопоротических переломах, вместе взятых. Так, около 50% таких пациентов не могли свободно передвигаться без посторонней помощи, 25% пациентов нуждались в длительном уходе и примерно 20% умирали в течение первого года после травмы, причем смертность была выше у мужчин и у лиц с сопутствующими заболеваниями [7].
Известно, что относительный риск смерти в течение первого года после перелома ПОБК у женщин колебался от 2 до 10, что зависело от возраста пациента и коморбидности на момент развития перелома [8].
Подходы к снижению затрат на лечение остеопороза. В России имеются лишь единичные работы по анализу экономических затрат на лечение остеопоротических переломов. Вместе с тем задача по снижению количества остеопоротических переломов и, соответственно, расходов на их лечение может быть реализована при условии создания комплексной системы оказания медицинской помощи населению старшего возраста. В настоящее время значительно расширились возможности фармакотерапии ОП. Многочисленные метаанализы, систематические обзоры, рандомизированные клинические исследования (РКИ) свидетельствуют о том, что длительное применение антиостеопоротических препаратов у пациентов с установленным ОП приводит к снижению риска ПОБК в среднем на 30-40%, вертебральных переломов на 40-75%, а всех основных остеопоротических переломов на 20-30%. Вторичная профилактика остеопоротических переломов, заключающаяся в использовании адекватных доз кальция и витамина D у пациентов с инволютивным ОП, направлена не только на снижение риска переломов, но и снижение риска падений как основной причины переломов у людей в возрасте старше 65-70 лет.
Фармакоэкономическая оценка продолжительной терапии многих хронических неинфекционных заболеваний становится неотъемлемой частью многих исследований. В последние годы показатель стоимость/эффективность обязательно учитывается при разработке клинических рекомендаций, а также используется органами здравоохранения при формировании перечня лекарственных препаратов, подлежащих частичной или полной компенсации. Как правило, при расчете затрат на медикаментозную терапию сведения об эффективности терапии берутся из данных, полученных в РКИ. Однако следует учитывать тот факт, что приверженность пациентов терапии на всем протяжении РКИ постоянно мониторируется и, соответственно, сохраняется высокой. Вместе с тем известно, что в реальной клинической практике приверженность назначенному лечению не достигает уровня, продемонстрированного в РКИ, а следовательно, не всегда бывает корректно экстраполировать результаты фармакоэкономических исследований. Таким образом, целесообразно принимать во внимание приверженность назначенному лечению, которая существует в повседневной клинической практике.
С одной стороны, недостаточная приверженность медикаментозной терапии в целом снижает стоимость лечения. Также теоретически можно предположить, что вследствие применения более низкой дозы лекарственного средства и общего количества таблеток уменьшается частота развития нежелательных явлений. С другой стороны, в таких условиях терапевтический потенциал медикаментозной терапии не будет оптимальным, и провести расчет показателя стоимость/эффективность методологически правильно не всегда представляется возможным.
Согласно ВОЗ неадекватная приверженность лечению больных хроническими заболеваниями признается глобальной проблемой, особенно для заболеваний/состояний, которые на определенном этапе своего развития протекают асимптомно (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, ВИЧ и др.). Низкая приверженность терапии характерна и для ОП. Приблизительно 75% женщин, которым впервые были назначены бисфосфонаты внутрь, можно отнести к разряду неприверженных, а 50% пациентов самостоятельно прекратили прием препарата в течение 1 года наблюдения [9, 10].
Одним из возможных способов снижения затрат на фармакотерапию ОП является использование воспроизведенных препаратов (дженериков), цена которых значительно ниже по сравнению с оригинальными (брендовыми) лекарственными средствами. В ряде публикаций приводятся данные о том, что при замене оригинальных препаратов на дженерики можно сократить бюджет на лекарственное обеспечение примерно на 11% [11].
В настоящее время тенденция на мировом фармацевтическом рынке следующая — все шире используются дженерики как врачами, так и при возмещении расходов на лекарственное обеспечение со стороны государства в лице страховых медицинских организаций. В некоторых исследованиях было показано, что два из трех рецептов, выписанных врачами общей практики, включали дженерики [12].
Определение терминов «приверженность» и «комплаентность». Интерес к проблеме приверженности лечению возник в 70-х годах XX века, когда стали формироваться понятия конечного результата лечения в ответ на различного рода вмешательства. В литературе для обозначения полноты приема лекарственного средства используются термины «комплаентность» и «приверженность» [13].
Под термином «приверженность» (adherence) понимают, как долго и насколько правильно пациент соблюдает рекомендации врача по приему лекарственных средств, соблюдению диеты и изменению стиля жизни, направленного на коррекцию модифицируемых факторов риска болезни. Терапевтическая приверженность включает в себя такие понятия, как упорство и комплаентность. Упорство (рersistenсe) определяется временем, в течение которого пациент получает медикаментозную терапию. В качестве меры оценки упорства используют количество дней (месяцев, лет), в течение которых пациент принимает препарат. Комплаентность (compliance) определяется следованием инструкции по приему медикаментов (соблюдение дозы, кратности и режима приема).
Методы оценки приверженности. Приверженность медикаментозной терапии может быть измерена с помощью прямых и непрямых методов. Прямые методы являются более точными, но при этом более дорогими, а поэтому в клинической практике не используются. Чаще всего их включают в протокол проспективных исследований. К ним относятся измерение концентрации препарата в сыворотке крови или в моче (для бисфосфонатов), определение некоторых биохимических параметров (например, маркеров костной резорбции), непосредственное наблюдение за приемом лекарственного препарата пациентом. Непрямые методы оценки приверженности позволяют ретроспективно судить о количестве принятых доз препарата, например, по выписанным больному рецептам. Однако в данном случае нельзя быть уверенным в том, что приобретенный препарат будет принят вообще или будет принят в соответствии с инструкцией.
В качестве оценки приверженности пациентов лечению используется показатель «индекс использования препарата» (medication possession ratio — MPR), который высчитывается делением количества дней приема полной дозы препарата (или выданного больному) на количество дней всего исследования (наблюдения) и выражается в процентах. Индекс MPR является важным показателем во всех РКИ, определяющих эффективность лекарственной терапии. С помощью этого показателя оценивается степень приверженности лечению. Если индекс MPR достигает 80% и более, можно говорить о высокой приверженности лечению, при MPR меньше 60% приверженность терапии низкая [14]. Пациентов с низкой приверженностью следует считать нелеченными. В действительности «хорошая приверженность» — достаточно условный термин. Так, F. E. Cotte и соавт. (2008) эмпирически рассчитали оптимальный уровень MPR для снижения риска переломов, и он составил 68% [15].
Влияние низкой приверженности на эффективность анти-остеопоротических препаратов. Известно, что низкая приверженность снижает эффективность фармакотерапии ОП, что выражается в том, что ожидаемое повышение минеральной плотности костной ткани на фоне применения антиостеопоротических средств не столь выражено, а риск переломов снижается не столь значимо [16].
Недавно были выполнены два метаанализа, целью которых было определение в сравнительном аспекте риска переломов среди приверженных и неприверженных лечению пациентов с ОП. Для более чем 171 тыс. пациентов, включенных в первый метаанализ по 6 публикациям, был рассчитан риск переломов, который для приверженных бисфосфонатам пациентов оказался на 46% ниже, чем для неприверженных (при MPR
Во второй метаанализ вошли 113 367 пациентов из 8 исследований, большинство из которых были ретроспективными. Все пациенты получали тот или иной бисфосфонат. Суммарный риск переломов у пациентов с низким «индексом использования препарата» оказался выше на 30% [18].
В большинстве проведенных исследований, вошедших в оба метаанализа, была показана нелинейная зависимость между MPR и риском переломов. E. S. Siris с соавт. (2006) на американской популяции показали следующее: если пациенты принимали
Безусловно, продолжительность фармакотерапии бисфосфонатами, т. е. упорство, также оказывает влияние на ее эффективность. Метаанализ, объединивший 5 исследований с участием 57 334 пациентов, показал, что риск всех переломов возрастал на 30-40% при несоблюдении сроков приема препаратов [17]. Опираясь на результаты РКИ, можно сделать вывод о том, что уже через 6 месяцев от начала приема бисфосфонатов внутрь регистрируется достоверно значимое снижение риска вертебральных переломов [22, 23].
Факторы, влияющие на приверженность бисфосфонатам. В настоящее время выявлен ряд причин низкой приверженности пациентов медикаментозной терапии. Ведущими факторами оказались возраст пациентов, стоимость препарата и сложность дозирования лекарственного средства. Существенное влияние на регулярный прием препаратов оказывает возраст. Однако данная тенденция не наблюдалась в российском исследовании, где возраст пациентов не влиял на приверженность лечению [24]. По результатам многочисленных исследований показано, что наименьшая приверженность наблюдалась в возрастных группах моложе 60 лет и старше 75 лет [25, 26]. Объяснить обнаруженный факт можно следующим образом. Низкая приверженность пациентов моложе 60 лет связана с тем, что в этом возрасте они еще продолжают трудовую деятельность и у них отсутствуют социальные льготы. При этом риск развития переломов, обусловленных остеопорозом, невысокий. У людей в возрасте старше 75 лет приверженность напрямую зависит от количества сопутствующих заболеваний и низкого социального статуса [27].
В исследовании D. H. Solomon с соавт. (2005) и J. D. Piette с соавт. (2004) при сравнении терапии препаратами кальция и витамина D, кальцитонином, ралоксифеном с бисфосфонатами главной причиной низкой приверженности антирезорбтивным препаратам являлся экономический фактор [28].
Существенное влияние на приверженность антирезорбтивным препаратам оказывает полипрагмазия. Наличие в анамнезе заболеваний, требующих соответствующей лекарственной терапии, приводило к снижению приверженности лечению ОП. Данные R. M. Leipzig и соавт. (1999) показали, что одновременное применение 3-4 лекарственных препаратов ассоциировалось с увеличением риска внезапных падений, что в свою очередь приводило к повышенному риску переломов [29].
Известно, что информированность пациента о своем заболевании сказывается в целом на приверженности длительной терапии [30]. В литературе описаны такие факторы низкой приверженности, как отсутствие эффекта от проводимой терапии, нежелание продолжать лечение, длительность лечения. Если провести анализ этих факторов, то вероятнее всего их можно интерпретировать как причину, связанную с недостаточным уровнем знаний по поводу ОП.
S. H. Simpson с соавт. (2006) показали, что при проведении опроса лечащих врачей о причинах прекращения пациентами лечения 71% не смогли однозначно указать на истинную причину низкой приверженности.
Как известно, бисфосфонаты являются препаратами первой линии в лечении первичного ОП. Но не все пациенты начинают принимать лекарственные средства после назначений лечащего врача. В исследовании E. С. Segal с соавт. (2003) показано, что 14,6% пациентов не начинали прием бисфосфонатов вообще [31]. В 50,8% случаев ведущей причиной отказа пациентов от лечения явилась слишком высокая цена препарата. Вторая по частоте причина связана с низкой информированностью пациентов и, соответственно, плохой мотивацией.
В настоящее время считается, что низкая приверженность является главной причиной снижения терапевтического эффекта, что существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания, т. е. переломов. Это приводит к снижению качества жизни больных и к повышению затрат на лечение, от чего страдает не только сам пациент, но и общество в целом.
Дженерики алендроната в РФ. Появление на фармацевтическом рынке многих стран Европы и Российской Федерации дженериков алендроната обусловлено несколькими причинами. Во-первых, алендронат является наиболее изученным препаратом для лечения первичного ОП у женщин и мужчин, а также вторичного глюкокортикоид-индуцированного ОП. Во-вторых, при длительном применении алендронат способен снижать риски всех остеопоротических переломов как вертебральных, так и невертебральных, включая перелом бедренной кости. Паневропейское исследование, проведенное в 9 странах, показало, что применение оригинального алендроната у пациентов как с осложненным, так и неосложненным ОП оказалось экономически выгодным по сравнению с пациентами, которые не получали никакую антиостеопоротичекую терапию [32]. В-третьих, закончился патент на оригинальный алендронат у фирмы-разработчика. Также следует учитывать тот факт, что практикующие врачи хорошо осведомлены о проблеме ОП и уже имеют собственный опыт применения алендроната.
Анализ представленной литературы, посвященной проблеме фармакоэкономике и ОП, свидетельствует о том, что на фармацевтическом рынке дженерики алендроната становятся более популярными и востребованными, чем оригинальные препараты, благодаря более доступной цене для пациента. В Российской Федерации пациенты вынуждены приобретать бисфосфонаты за собственные средства. В подавляющем большинстве случаев женщины с диагностированным ОП пенсионного возраста делают самостоятельный выбор в пользу более дешевых препаратов. Такая тенденция может быть оправдана тем, что стоимость оригинального бисфосфоната достигает 1/6-1/5 части пенсии.
Последним и наиболее доступным по цене из зарегистрированных в РФ лекарственных средств группы алендроната является Остерепар®, в таблетках 70 мг для приема внутрь. Изучение биоэквивалентности препарата Остерепар® с оригинальным алендронатом позволило сделать вывод, что тестируемый алендронат биоэквивалентен референсному оригинальному препарату.
Заключение. Внедрение дженериков в клиническую практику является объективным процессом, обусловленным желанием сократить государственные расходы на лекарственное обеспечение больных остеопорозом. Снижение стоимости на лекарственное обеспечение будет способствовать повышению приверженности лечению пациентов с остеопорозом.
Литература
Gass M., Dawson-Hughes B. Preventing osteoporosis-related fractures: an overview // Am. J. Меd. 2006. Vol. 119, № 4, Suppl. 1. S3-S11. Friedman K. B., Kaplan F. S., Bilker W. B., Strom B. L., Lowe R. A. Treatment of Osteoporosis: Are physicians missing an opportunity? // J. Bone Joint Surg. Am. 2000. Vol. 82. P. 1063-1070. Klotzbuecher C. M., Ross P. D., Landsman P. B., Abbott T. A., Burger M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: Summary of the literature and statistical synthesis // J. Bone Miner. Res. 2000. Vol. 15. P. 721-739. Siris E. S., Miller P. D., Barrett-Connor E. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 2815-2822. Epstein S., Goodman G. R. Improved strategies for diagnosis and treatment of osteoporosis // Menopause. 1999. Vol. 6. P. 242-250. Burge R. T., Worley D., Johansen A., Bhattacharyya S., Bose U. The cost of osteoporotic fractures in the UK: projections for 2000-2020 // Journal of Medical Economics. 2001. Vol. 4. P. 51-52. Riggs B. L., Melton L. J. 3 rd. The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology // Bone. 1995. Vol. 17, № 5 (Suppl.). 505 S-11 S. Oden A., Dawson A., Dere W., Johnell O., Jonsson B., Kanis J. A. Lifetime risk of hip fractures is underestimated // Osteoporos. Int. 1998. Vol. 8. P. 599-603. Weycker D., Macarios D., Edelsberg J. et al. Compliance with drug therapy for postmenopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. 2006. Vol. 17. P. 1645-1652. Kothawala P., Badamgarav E., Ryu S. et al. Systematic review and meta-analysis of real-world adherence to drug therapy for osteoporosis // Mayo Clin. Proc. 2007. Vol. 82. P. 1493-1501. Haas J. S., Phillips K. A., Gerstenberger E. P. et al. Potential savings from substituting generic drugs for brand-name drugs: medical expenditure panel survey // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 142. P. 891-897. Barrett L. Physicians’ Attitudes and Practices Regarding Generic Drugs/AARP Knowledge Management, 2005. https://assets. aarp. org/rgcenter/health/phys_generic. pdf (accessed 16 Jun 2009). Cramer J. A., Roy A., Burrell A. et al. Medication compliance and persistence: terminology and definitions // Value Health. 2008. Vol. 11. P. 44-47. Siris E. S., Selby P. L., Saag K. G. et al. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. S3-S13. Cotte F. E., Mercier F., De Pouvourville G. Relationship between compliance and persistence with osteoporosis medications and fracture risk in primary health care in France: a retrospective case-control analysis // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. P. 2410-2422. Rabenda V., Reginster J. Y. Overcoming problems with adherence to osteoporosis medication // Expert Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. 2010. Vol. 10. P. 677-689. Imaz I., Zegarra P., Gonzalez-Enriquez J. et al. Poor bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: systematic review and meta-analysis // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21. P. 1943-1951. Ross S., Samuels E., Gairy K. et al. A metaanalysis of osteoporotic fracture risk with medication nonadherence // Value Health. 2011. Vol. 14. P. 571-581. Siris E. S., Harris S. T., Rosen C. J. et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases // Mayo Clin. Proc. 2006. Vol. 81. P. 1013-1022. Briesacher B. A., Andrade S. E., Yood R. A. et al. Consequences of poor compliance with bisphosphonates//Bone. 2007. Vol. 41. P. 882-887. Rabenda V., Mertens R., Fabri V. et al. Adherence to bisphosphonates therapy and hip fracture risk in osteoporotic women // Osteoporos. Int. 2008. Vol. 19. P. 811-818. Landfeldt E., Strom O., Robbins S. et al. Adherence to treatment of primary osteoporosis and its association to fractures — the Swedish adherence register analysis (SARA) // Osteoporos. Int. 2012. Vol. 23. P. 433-443. Gallagher A. M., Rietbrock S., Olson M. et al. Fracture outcomes related to persistence and compliance with oral bisphosphonates // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23. P. 1569-1575. Лесняк О. М., Евстигнеева Л. П., Коваль А. М. и др. Приверженность Российских пациентов лечению остеопороза (национальный проект «Сила в постоянстве») // Фарматека. 2008. № 3 (157). С. 73-79. Curtis J. R., Westfall A. O., Cheng H. et al. Benefit of adherence with bisphosphonates depends on age and fracture type: results from an analysis of 101 038 new bisphosphonate users // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23. Р. 1435-1441. Briesacher B. A. Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28. Р. 437-443. Sambrook P. Compliance with treatment in osteoporosis patients // Australian Family Physician. 2006. Vol. 35. Р. 135-137. Solomon D. H., Avorn J., Katz J. N. et al. Compliance with osteoporosis medications // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. Р. 2414-2419. Leipzig R. M., Cumming R. G., Tinetti M. E. Drugs and falls in older people: A systematic review and meta-analysis: Cardiac and Analgesic drugs // J. Am. Geriatrics Soc. 1999. Vol. 47. P. 341-348. Badamgarav E. A., Fitzpatrick L. A. New look at osteoporosis outcomes: the influence of treatment, compliance, persistence, and adherence // Mayo Clin. Proc. 2006. Vol. 81. P. 1009-1012. Segal E., Tamir A., Ish-Shalom S. Compliance of osteoporotic patients with different treatment regimens // IMAJ. 2003. Vol. 5. P. 859-861. Strom O., Borgstrom F., Sen S. S., Boonen S. et al. Cost-effectiveness of alendronate in the treatment of postmenopausal women in 9 European countries — an economic evaluation based on the fracture intervention trial // Osteoporosis Int. 2007. Vol. 18. P. 1047-1061.
Е. Г. Зоткин, доктор медицинских наук
И. И. Зубкова
Ю. А. Сафонова, кандидат медицинских наук
О. Г. Хурцилава, доктор медицинских наук
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
Контактная информация об авторах для переписки: