Новые возможности и перспективы пероральной терапии остеопороза

Медико-социальная значимость остеопороза обусловлена высоким риском развития тяжелых переломов, возникающих на фоне патологической хрупкости костной ткани. По мнению ВОЗ, остеопороз является критической проблемой здравоохранения как причина смерти пожилых людей наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, онкопаталогией и сахарным диабетом [1]. Медико-экономические исследования подтверждают, что стоимость лечения остеопороза крайне высока и продолжает неуклонно увеличиваться, параллельно с ростом заболеваемости остеопорозом и частоты его осложнений [2]. Однако, согласно статистическим выкладкам Всемирного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF), который суммировал данные Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и Швеции, большая часть финансовых средств системы здравоохранения тратится на лечение осложнений остеопороза — переломов, в то время как расходы на лекарственную профилактику и терапию составляют только 4,7% общих затрат [3]. По прогнозам эпидемиологов к 2025 г. число переломов на фоне остеопороза у пожилых людей увеличится еще на 29% и составит 3,2 млн случаев. Это повлечет увеличение расходов системы здравоохранения до 38,5 млрд евро ежегодно [4, 5].

В настоящее время для лечения остео­пороза врачу доступен значительный арсенал современных препаратов, снижающих риск развития переломов у пациентов с остеопорозом: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид, стронция ранелат. Благодаря многочисленным клиническим испытаниям, проведенным в области лечения остеопороза, врачи обладают полноценной доказательной базой о преимуществах того или иного препарата у разных категорий больных, а расширение фармацевтического рынка приводит к тому, что новые лекарства имеют все более фокусную область применения [2].

Таким образом, среди современных врачей в последнее время довольно четко обрисовались две яркие тенденции при выборе тактики лечения остеопороза: одна из них — это приверженность позиции доказательной медицины на основе результатов масштабных исследований, проводимых на большой статистической выборке пациентов, другая — персонализованный подход к каждому пациенту с учетом его индивидуальных особенностей. Данные тенденции не противоречат, а, наоборот, дополняют друг друга. Руководствуясь научными данными, с одной стороны, клинико-лабораторной картиной заболевания, наличием сопутствующей патологии и факторов риска осложнений у конкретного пациента, с другой, специалист может подобрать наиболее подходящую схему лечения системного остеопороза.

Алендронат — классический «эталонный» препарат для лечения остеопороза

Уже многие годы самым используемым лекарственным средством для профилактики переломов у пациентов с остеопорозом, в первую очередь, из-за его благоприятного профиля соотношения клинической эффективности и стоимости, остаются алендроновая кислота и ее соединения, часто объединяемые общим названием «алендронат». Расходы на годовую терапию алендронатом попадают в зону социальной приемлемости для получения адекватного уровня качества жизни в течение года (quality-adjusted life year — QUALY), установленную органами здравоохранения Великобритании [6]. В связи с этим Британский национальный институт качества медицинской помощи (National Institute for Clinical Excellence, NICE) рекомендует алендронат в качестве лекарственного средства первого выбора для лечения постменопаузального остеопороза, а также как «эталонную» терапию для всех других антиостеопоротических препаратов, которые, в свою очередь, могут быть назначены только пациентам с низкой переносимостью алендроната и/или имеющим тяжелый осложненный остеопороз [7].

Эффективность алендроната при остеопорозе продемонстрирована в ряде крупных клинических исследований с уровнем доказательности A [8–10]. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования FIT (Fracture Intervention Trial) было доказано, что терапия алендронатом в течение трех лет приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным остеопорозом, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков на фоне остеопении или остеопороза, лечившихся алендронатом, относительный риск переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снижался на 51%, переломов позвонков — на 55%, предплечья — на 48% в сравнении с плацебо, p < 0,05 [9]. Согласно данным исследования FIT, чтобы предотвратить один новый перелом, необходимо пролечить алендронатом 8 женщин в постменопаузе с остеопоротическим переломом в анамнезе или 29 пациенток с остеопорозом без предшествующих переломов [10]. По результатам четырехлетней терапии снижение риска клинических переломов позвонков в сравнении с плацебо составило 36%, рентгенологических переломов позвонков — 44% [8]. Алендронат существенно снижал риск развития компрессионного перелома позвонка даже у пациенток с остеопенией [11]. Кроме того, у пациенток с постменопаузальным остеопорозом прием алендроната в течение четырех лет ассоциировался со снижением на 56% риска перелома бедренной кости [10].

Суммируя результаты исследования FIT, можно утверждать, что у женщин c постменопаузальным остеопорозом алендронат эффективно повышает минеральную плотность кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, снижает риск переломов позвонков и периферических переломов [11]. Согласно последним рекомендациям, терапию алендронатом следует назначать на срок до пяти лет. Более длительное лечение может быть рекомендовано пациенткам с сохраняющимся высоким риском новых переломов: при значениях T-критерия в шейке бедренной кости ниже –2,5 или при Т-критерии менее –2,0 и наличии хотя бы одного перелома позвонка в анамнезе [12].

Алендронат доказал свою эффективность и как препарат первой линии для лечения остеопороза у мужчин [13], а также вторичного остеопороза на фоне приема системных глюкокортикоидов, антиандрогенной или антиэстрогенной терапии [14, 15]. По данным E. Orwoll с соавт. (2000), применение терапии алендронатом в течение двух лет у мужчин с остеопорозом способствует значительному повышению МПК во всех отделах скелета: в поясничном отделе позвоночника в среднем на 7,1 ± 0,3%, в шейке бедренной кости — на 2,5 ± 0,4% [16].

Клиническое значение и причины низкой приверженности терапии пероральными бисфосфонатами

Одним из важнейших факторов, влияющих на эффективность лечения остеопороза, является приверженность больных фармакологической терапии. Низкая приверженность лечению ассоциируется с повышением риска переломов, снижением качества жизни и возрастанием затрат, связанных с лечением переломов [17, 18]. Кроме того, низкая комплаентность при лечении пероральными бисфосфонатами больных с остеопоротическими переломами приводит к недостаточному приросту минеральной плотности кости и увеличению риска повторных переломов [19]. Неудовлетворительная приверженность терапии остеопороза наблюдается практически повсеместно. В Дании только 56,6% пациентов, получающих терапию, упорны и комплаентны, 4,7% — упорны, но не комплаентны, и 38,7% — неупорны. Недостаточное упорство (то есть преждевременное прекращение лечения) при приеме антиостеопоротических препаратов в гораздо большей степени влияет на социально-экономические показатели, чем некомплаентность [20]. В Швеции также основной проблемой является именно низкое упорство в лечении больных остеопорозом: примерно 50% впервые начавших терапию пациентов прекращают ее в течение 1 года. При этом выявлена сильная обратная зависимость между длительностью лечения и частотой переломов [21].

В РФ проводились лишь единичные поперечные исследования, посвященные этому вопросу. В частности, по данным О. М. Лесняк с соавт. (2008), только 14% пациентов с остеопорозом в нашей стране начинают рекомендованное лечение, а 16% прекращают его, преимущественно в первые 3–6 мес от начала приема медикаментов. Среди тех, кто продолжают прием лечения, только 40% делают это регулярно [22].

Проспективное многоцентровое 2-летнее исследование результатов и качества лечения комбинированного таблетированного препарата алендроната у 373 женщин с остеопорозом показало, что, несмотря на удобный режим дозирования — одновременный прием алендроната и витамина D3 в 1 таблетке 1 раз в неделю, упорство больных при лечении низкое: в первые 6 месяцев лечение прекратили 46% женщин, а в течение двух лет — более 70% [23]. Основными причинами прекращения лечения у 28,6% пациенток стал переход на другой (более удобный или доступный по цене) препарат, у 8,8% — побочные реакции, у 8,0% — сложность и неудобство приема таблеток. Несмотря на то, что среди больных, стабильно лечившихся в течение двух лет, неудовлетворительную комплаентность (< 80%) имели только 22,5% женщин, она негативно влияла на эффективность лечения — прирост минеральной плотности кости в шейке бедра и динамику показателей качества жизни, связанных с влиянием физического и эмоционального состояния на выполнение повседневной работы или другой деятельности, а также на социальную активность [23]. По результатам зарубежных исследований получены аналогичные данные — через 6 месяцев на терапии таблетированным алендронатом натрия в дозировке 70 мг для приема 1 раз в неделю остается не более 40% пациентов [24]. Доказано, что снижение риска переломов на фоне приема алендроната достигается, только если пациент соблюдает режим приема не менее чем на 50%, а максимальный клинический эффект достигается при уровне комплаенса не менее 75% [25].

Побочный эффект пероральных бисфосфонатов как фактор ухудшения приверженности лечению

При оценке причин несистемного приема таблеток и преждевременного прекращения лечения нельзя не учитывать фактор переносимости терапии и частоту развития побочных реакций. Нежелательные эффекты, особенно со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и отсутствие мотивации пациентов были признаны в качестве основных причин низкой приверженности терапии остеопороза.

Осложнения со стороны ЖКТ после приема бисфосфонатов были описаны как в рамках экспериментальных исследований на животных, так и в рамках клинических испытаний [26]. Ранние исследования по бисфосфонатам демонстрируют низкую частоту и степень тяжести нежелательных явлений со стороны ЖКТ [27], однако позже de Groen и соавт. в своей работе сообщили о трех случаях развития эрозивного эзофагита у пациентов на фоне терапии пероральными бисфосфонатами [28].

Бисфосфонаты представляют собой крупные молекулы с очень низкой липофильностью, в связи с чем их транспорт через слизистую оболочку ЖКТ затруднен [29]. Как следствие, учитывая особенность молекулярной структуры бисфосфонатов, их абсорбция происходит только через межклеточное пространство и крайне медленно, в результате чего возникает отек и воспаление тканей. Имеет значение и то, что бисфосфонаты химически относятся к группе кислот (например, алендроновая кислота) и обладают за счет этого характерными раздражающими свойствами [30].

Peter и соавт. [31] провели систематический обзор данных исследований переносимости терапии алендронатом у животных и человека и выделили три патофизиологические гипотезы возникновения осложнений на уровне пищевода:

1) прямой раздражающий эффект алендроната на слизистую пищевода из-за медленного прохождения препарата по пищеводу и слабого всасывания, что подтверждается выявлением повреждений на слизистой проксимальной или средней трети пищевода у лиц, принимающих алендронат [30];

2) рефлюкс кислотного содержимого желудка после приема таблетки бисфосфоната, усугубляющий вышеописанное раздражение, в лабораторных исследованиях подтверждено, что молекула аледроната при физиологическом значении рН желудка 1–2 превращается в свободную кислоту [29, 30];

3) прием бисфосфоната может вызвать усиление имеющегося у пациента гастроэзофагеального рефлюкса, особенно при нарушении правил приема препарата (пациент лег после приема таблетки).

Среди других частых нежелательных явлений при лечении бисфосфонатами со стороны ЖКТ отмечаются боли в животе, диспепсические расстройства (запор или диарея, метеоризм), дисфагия, изжога. Также требуют внимания другие, крайне редкие, но серьезные осложнения: развитие стриктур и рак пищевода.

Для снижения раздражающего действия в инструкциях по приему пероральных бисфосфонатов рекомендуется принимать их строго утром натощак, по меньшей мере за 30 минут до первого приема пищи или напитка, запивая не менее чем 200 мл чистой воды. После приема таблетки пациенту не следует принимать горизонтальное положение по меньшей мере 30 минут. Кроме того, перед тем как назначить пациенту пероральный бисфосфонат, врач должен оценить наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе [32].

Нельзя не принимать во внимание имеющиеся различия в переносимости оригинальных бисфосфонатов и их дженерических производных у больных остеопорозом, что приводит к ухудшению приверженности терапии и снижению эффективности лечения дженериками [33]. В частности, в Канаде у пациентов, которые ранее лечились оригинальным алендронатом и перешли на его дженерики, отмечается повышение частоты побочных реакций, что сопровождается учащением прерывания и прекращения лечения, а у некоторых больных — потерей костной массы [34]. В Швеции терапия дженериками алендроната также характеризуется меньшей приверженностью лечению [35]. Вероятно, объяснение этого заключается в меньшей стабильности таблеток дженериков, их быстром распаде в ЖКТ и, как следствие, более сильном повышении кислотности желудка и раздражающем эффекте на слизистую пищевода [31].

Возможность наличия альтернативной, более безопасной лекарственной формы пероральных бисфосфонатов, применение которой свело бы к минимуму риски развития гастроинтестинальной патологии и способствовало улучшению соблюдения пациентами предписанного режима лечения, подтолкнула исследователей и производителей к созданию и внедрению новой, растворимой формы алендроната.

Новая лекарственная форма алендроната

Сегодня на мировом фармакологическом рынке представлена новая лекарственная форма алендроната в виде шипучих растворимых таблеток (Биносто), которая, как и стандартная форма, назначается в дозе 70 мг один раз в неделю. При растворении таблетки Биносто в воде образуется буферный раствор с относительно высоким уровнем рН и высокой способностью нейтрализации кислоты желудочного сока. Буферный раствор Биносто позволяет полностью солюбизировать алендронат и снизить до минимума контакт между частицами препарата и слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ, уменьшить местный раздражающий эффект и вероятность возникновения гастроэзофагеального рефлюкса. Все это ведет к значимому уменьшению числа нежелательных явлений со стороны пищевода и желудка [36].

Hodges и соавт. [37] проведено одноцентровое, открытое, рандомизированное клиническое исследование для оценки различия в показателях среды желудка при использовании стандартных таблетированных лекарственных форм и растворимых шипучих лекарственных форм алендроната, в котором участвовало 12 здоровых женщин-добровольцев. В ходе исследования оценивалась скорость опорожнения желудка и значения его рН после введения таблеток и новой шипучей лекарственной формы алендроната с высокой буферной способностью (рис.). Значения рН желудка измеряли с помощью назогастральных зондов, а скорость опорожнение желудка — посредством сцинтиграфии лекарственных форм, меченых изотопом 99 mTc-ДТПА. Авторы обнаружили, что шипучая лекарственная форма алендроната быстро и полностью попадала в желудок без задержки в пищеводе. Более того, значения рН желудка после введения раствора шипучего алендроната сразу же поднимались выше 3, в то время как в группе, получавшей обычные таблетки алендроната, наблюдались крайне низкие (сильнокислые) значения рН. Данные результаты свидетельствуют о том, что алендронат в шипучей лекарственной форме способен снизить риск образования резко-кислой среды в желудке и нейтрализовать раздражающее воздействие вещества бисфосфоната на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ.

 

Биносто подтвердил свою полную биоэквивалентность оригинальному таблетированному алендронату [38]. В 2012 г. препарат был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) для лечения больных с остеопорозом в США, а с 2016 г. широко применяется в клинической практике в странах Европы, Азии и Африки. Учитывая уникальные фармакокинетические свойства, Биносто может стать интригующей альтернативой стандартной пероральной терапии бисфосфонатами за счет снижения риска развития осложнений на уровне пищевода и повышения приверженности лечению пациентов с остеопорозом. В первую очередь препарат может быть рекомендован пациентам, нуждающимся в лечении остеопороза, но имеющим значимый анамнез патологии ЖКТ: воспалительные заболевания пищевода, гастроэофагеальный рефлюкс, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, эрозивный гастрит, язвенная болезнь в анамнезе и пр. Также препарат подходит для больных остеопорозом, которым психологически проще принимать жидкие лекарственные формы, нежели таблетки. Назначение буферного раствора алендроната таким пациентам будет повышать приверженность терапии и способствовать достижению ее полноценного клинического эффекта по предотвращению развития остеопоротических переломов.

Заключение

В условиях стремительно развивающейся медицинской науки у современного врача есть реальная возможность подобрать для своего пациента наиболее адекватное лечение, которое будет максимально комфортно и безопасно. В этом аспекте, при выборе терапии для больных остеопорозом следует учитывать не только клинические особенности и степень тяжести заболевания, но и наличие коморбидной патологии и ассоциирующийся с ней риск развития нежелательных явлений. Нередко это имеет определяющее значение, поскольку хорошая переносимость и комплаентность терапии являются важнейшими факторами ее клинической эффективности. За счет снижения частоты осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ и повышения приверженности лечению новая растворимая лекарственная форма алендроната может стать интригующей альтернативой традиционным пероральным бисфосфонатам.

Литература

  1. Kanis J. A., McCloskey E. V., Johansson H., Cooper С., Rizzoli R., Reginster J. Y. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. 2013; 24: 23–572.
  2. Piscitelli P., Chitano G., Greco M., Benvenuto M., Sbenagla E., Coli G., Migliore A., Granata M., Iolascon G., Gimigliano R., Baggiani A., Distante A., Tarantino U., Rizzuti C., Brandi M. L. Pharmaco-economic issues in the treatment of severe osteoporosis // Clin Cases Miner Bone Metab. 2010; 7: 61–64.
  3. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 464 с.
  4. Strom O., Borgstrom F., Kanis J. A., Compston J., Cooper C., McCloskey E. V., Jonsson B. Osteoporosis: burden health care provision and opportunities in the EU. A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA) // Arch. Osteoporos. 2011, 6, 59–15.
  5. Kanis J. A., Adams J., Borgstrom F., Cooper C., Jonsson A., Preedy D., Selby P., Compston J. The cost-effectiveness of alendronate in the management of osteoporosis // Bone. 2008; 42: 4–15.
  6. Hagsten B., Svensson O., Gardulf A. Health-related quality of life and selfreported ability concerning ADL and IADL after hip fracture: a randomized trial // Acta Orthop. 2006; 77: 114–119.
  7. NICE, National Institute for Clinical Excellence (London, U.K.) 2011 a/b, Alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and strontium ranelate for the secondary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women (amended). Available at http://publications.nice.org.uk/alen-dronate-etidronate-risedronate-raloxifene-and-strontium-ranelate-for-the-primary-prevention-ta160. Accessed 7 Dec 2013.
  8. McNabb B. L., Vittinghoff E., Schwartz A. V., Eastell R., Bauer D. C., Ensrud K., Rosenberg E., Santora A., Barrett-Connor E., Black D. M. BMD changes and predictors of increased bone loss in postmenopausal women after a 5-year course of alendronate // J. Bone Miner. Res. 2013; 28: 1319–1327.
  9. Levis S., Quandt S. A., Thompson D. et al. Alendronate reduces the risk of multiple symptomatic fractures: results from the fracture intervention trial // J Am Geriatr Soc. 2002; 50 (3): 409–415. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11943033.
  10. Black D. M., Schwartz A. V., Ensrud K. E., Schwartz A. V., Ensrud K. E., Cauley J. A., Levis S., Quandt S. A., Satterfield S., Wallace R. B., Bauer D. C., Palermo L., Wehren L. E., Lombardi A., Santora A. C., Cummings S. R.FLEX Research Group (2006) Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial // JAMA. 296: 2927–2938.
  11. Black D. M., Cummings S. R., Karpf D. B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group // Lancet. 1996; 348 (9041): 1535–1541. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8950879.
  12. Black D. M., Bauer D. C., Schwartz A. V., Cummings S. R., Rosen C. J. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis — for whom and for how long? // N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2051–2053. DOI: 10.1056/NEJMp120262.
  13. Sawka A. M., Papaioannou A., Adachi J. D., Gafni A., Hanley D. A., Thabane L. Does alendronate reduce the risk of fracture in men? A meta-analysis incorporating prior knowledge of anti-fracture efficacy in women // BMC Musculoskelet Disord. 2005; 6: 39. DOI: 10.1186/1471–2474–6-39.
  14. Greenspan S. L., Nelson J. B., Trump D. L., Resnick N. M. Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007; 146 (6): 416–424. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17371886.
  15. Lespessailles E. Bisphosphonates and glucocorticoid-induced osteoporosis: efficacy and tolerability // Joint Bone Spine. 2013; 80 (3): 258–264. DOI: 10.1016/j.jbspin.2012.08.005.
  16. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S. et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men // N Engl J Med. 2000; 343 (9): 604–610. DOI: 10.1056/NEJM200008313430902.
  17. Kanis J. A., Cooper C., Hiligsmann M. et al. Partial adherence: a new perspective on health economic assessment in osteoporosis // Osteoporos Int. 2011; 22 (10): 2565–2573.
  18. Siris E., Rosen C. J., Harris S. T. et al. Adherence to bisphosphonate therapy: relationship to bone fractures at 24 months in women with postmenopausal osteoporosis // Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1013–1022.
  19. Soong Y.-K., Tsai K.-S., Huang H.-Y. et al. Risk of refracture associated with compliance and persistence with bisphosphonate therapy in Taiwan // Osteoporos Int. 2013; 24 (2): 511–521.
  20. Hansen C., Pedersen B. D., Konradsen B. H. Antiosteoporotic therapy in Denmark predictors and demographics of poor refill compliance and poor persistence // Osteoporos Int. 2013; 24 (7): 2079–2097.
  21. Landfeldt E., Ström O., Robbins S., Borgström F. Adherence to treatment of primary osteoporosis and its association to fratures — the Swedish Adherence Register Analysis (SARA) // Osteoporos Int. 2012; 23 (2): 433–443.
  22. Лесняк О. М., Евстигнеева Л. П., Коваль А. М. и др. Приверженность российских пациентов лечению остеопороза (национальный проект «Сила в постоянстве») // Фарматека. 2008. № 3 (157). С. 73–79.
  23. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Прохорова Е. А., Лосева В. А. Приверженность больных постменопаузальным остеопорозом комбинированной терапии алендронатом натрия и колекальциферолом и ее влияние на эффективность лечения // Проблемы эндокринологии. 2014. № 4. С. 22–29.
  24. Cooper A., Drake J., Brankin E. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study // Int J Clin Pract. 2006; 60 (8): 896–905.
  25. Siris E. S., Selby P. L., Saag K. G., Borgstrom F., Herings R. M., Silverman S. L. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe // Am J Med. 2009; 122: S3.
  26. Abraham S. C., Cruz-Correa M., Lee L., Yardley J. H., Wu T. T. Alendronate-associated esophageal injury: pathologic and endoscopic features // Mod Pathol. 1999, 12: 1152–1157.
  27. Lufkin E. G., Argueta R., Whitaker M. D., Cameron A. L., Wong V., Egan K. S., O’Fallon W. M., Riggs B. L.Pamidronate: an unrecognized problem in gastrointestinal tolerability // Osteoporosis Int. 1994, 4 (6): 320–322.
  28. De Groen P. C., Lubbe D. F., Hirsch L. J., Daifotis A., Stephenson W., Freedholm D., Pryor-Tillotson S., Seleznick M. J., Pinkas H., Wang K. K. Esophagitis associated with the use of alendronate // N Engl J Med. 1996, 3; 335 (14): 1016–1021.
  29. Gertz B. J., Holland S. D., Kline W. F., Matuszewski B. K., Porras A. G. Clinical pharmacology of alendronate sodium // Osteopor Int. 1993, 3 (suppl. 3): 513–516.
  30. Argenzio R. A., Eisemann J. Mechanisms of acid injury in porcine gastroesophageal mucosa // Am J Vet Res. 1996, 57: 564–573.
  31. Peter C. P., Handt L. K., Smith S. M. Esophageal irritation due to alendronate sodium tablets possible mechanisms // Dig Dis Sci. 1998, 43 (9): 1998–2002.
  32. Epstein S., Geusens R., Fisher J. E. Disintegration and esophageal irritation profiles of alendronate formulations: implications for clinical safety and efficacy // J Applied Res. 2005; 5: 253–264.
  33. Kanis J. A., Reginster J. Y., Kaufman J. M. et al. A reappraisal of generic bisphosphonates in osteoporosis // Osteoporos Int. 2012; 23: 213–221.
  34. Grima D. T., Papaioannou A., Airia P. et al. Adverse events, bone mineral density and discontinuation associated with generic alendronate among postmenopausal women previously tolerant of brand alendronate: a retrospective cohort study // BMC Musculoskelet Disord. 2010; 11: 68.
  35. Ström O., Landfeldt E. The association between automatic generic substitution and treatment persistence with oral bisphosphonates // Osteoporos Int. 2012; 23 (8): 2201–2209.
  36. Piscitelli P., Auriemma R., Neglia C., Migliore A. Alendronate: new formulations of an old and effective drug to improve adherence avoiding upper gastrointestinal side effects // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18 (24): 3788–3796. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25555868.
  37. Hodges L. A., Connolly S. M., Winter J., Schmidt T., Stevens H. N. E., Hayward M., Wilson C. G. Modulation of gastric pH by a buffered soluble effervescent formulation: a possible means of improving gastric tolerability of alendronate // Int J Pharm. 2012, 432: 57–62.
  38. Gomez Acotto C., Antonelli C., Flynn D., McDaid D., Roldan E. J. Upper gastrointestinal tract transit times of tablet and drinkable solution formulations of alendronate: a bioequivalence and a quantitative, randomized study using video deglutition // Calcif Tissue Int. 2012, 91 (5): 325–334.Л. А. Марченкова1, кандидат медицинских наук

Л. А. Марченкова1, кандидат медицинских наук
Е. В. Макарова

ФГБУ НМИЦ реабилитации и курортологии МЗ РФ, Москва