Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения

Ринит относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний и представляет междисциплинарную проблему, в решении которой принимают участие аллергологи, ЛОР-врачи, педиатры, терапевты, пульмонологи, семейные врачи, врачи общей практики. Тривиальная на первый взгляд болезнь существенно влияет на качество жизни пациента, сопровождается высокими затратами (прямыми и косвенными) на ведение пациентов, за последние годы социально-экономическое бремя ринита возрастает. Диагноз ринита рассматривается как «зонтичный» диагноз, то есть обобщающий термин для разных подтипов болезни. Некоторые из форм, например аллергический ринит (АР), детально охарактеризованы, начиная с первой версии Международной программы «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma, ARIA), учрежденной рабочей группой ВОЗ в 1999 г., и последующих консенсусных руководствах, в том числе новом типе клинического руководства с использованием современных мобильных технологий — MASK-rhinitis (MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis — «Система надзора над аллергическим ринитом и астмой MACVIA-ARIA», проект по внедрению комплексных путей медицинской помощи на основе индивидуальных мобильных приложений для врачей и пациентов). Название MACVIA — это аббревиатура фр. Contre les Maladies Chroniques pour un VIeillissement Actif — «Борьба с хроническими заболеваниями для обеспечения активности и здоровья в пожилом возрасте», программа рабочей группы Европейского инновационного партнерства по поддержанию активности и здоровья в пожилом возрасте (EIP on AHA) [1–4].

По сравнению с аллергическим ринитом обсуждение неаллергических компонентов ринита как воспалительного заболевания в литературе, клинической практике, руководствах по лечению представлено в меньшей степени, остаются неудовлетворенные потребности как специалистов, так и врачей первичной медико-санитарной помощи в простых инструментах оценки диагноза, дифференциального диагноза и выбора терапии для пациентов с неаллергическими ринитами (НАР).

Опубликованные в последние голы документы PRACTALL (2015), монографии Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) (2015), позиционная статья EAACI (2017) и др. вносят заметный вклад в понимание природы НАР, в них обсуждаются рекомендации по конкретным диагностическим критериям и вариантам лечения для достижения лучших результатов при ведении пациентов с НАР на основе системного междисциплинарного подхода и современной доказательной базы. Существует насущная необходимость внедрения этих научных достижений в сферу реальной клинической практики. Данный обзор будет способствовать интеграции потенциала медико-биологической науки и клинической медицины с целью использования в практическом здравоохранении [5–8].

Терминология и классификация

Ринит — это любое воспаление слизистой оболочки носа, характеризующееся наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в носу. При определении хронического ринита важно наличие двух носовых симптомов по крайней мере 1 час ежедневно в течение как минимум 12 недель в год [7, 9–11].

Ринит, как зонтичный диагноз, используется для разных пациентов, существенно различающихся по генетической склонности к заболеванию, вариабельности к действию факторов среды, восприимчивости к лекарствам, возможности контроля симптомов и т. п.

Хотя большинство больных с хроническими ринитами имеет контролируемые симптомы во время лечения, но у некоторых из них имеется неконтролируемое течение болезни с выраженными клиническими проявлениями, что позволяет их отнести в группу тяжелых хронических заболеваний верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway diseases — SCUAD) [12].

Для такого пула пациентов особенно важным представляется поиск индивидуальных генетических или приобретенных особенностей организма, которые определяют продолжительность обострений, характер осложнений, ответ на терапию, клинические исходы. Активно развивающаяся в последнее десятилетие концепция фенотипирования/эндотипирования меняет устоявшиеся взгляды на классификацию болезни и облегчает врачу выбор диагностических и лечебных процедур.

Фенотип (от греческого слова phainotip — являю, обнаруживаю) — совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития. Фенотип — это то, что мы видим или можем изменять, это свое­образный «вынос» генетической информации навстречу факторам среды. Фенотип определяется как интеграция различных характеристик, которые являются продуктом взаимодействия генов пациента с окружающей средой.

Для фенотипирования ринитов, как и других респираторных заболеваний, используются такие клинические параметры, как возраст, пол, этиология и основные механизмы развития, начало заболевания, его тяжесть, частота обострений, ответ на терапию и т. п. [5].

Среди пула пациентов с ринитами выделяют три основных клинических фенотипа: АР, инфекционный ринит (ИР) и неаллергический, неинфекционный ринит (НАНИР, или сокращенно НАР), а также возможные их комбинации (смешанные формы, которые в некоторых документах рассматривают как четвертый клинический фенотип).

Главным отличием НАР от АР является отсутствие иммунных механизмов.

Согласно общепринятому определению, НАР — это не IgE-опосредованное заболевание с хроническими носовыми симптомами. Симптомы НАР возникают в связи с действием неаллергических, неинфекционных триггеров, таких как изменения погоды, воздействие резких запахов и сигаретного дыма, изменения атмосферного давления и т. д. У таких лиц отсутствуют сопутствующие аллергические заболевания, аллергенспецифические IgE с помощью кожных проб или лабораторных тестов не выявляются [7, 13–15].

Фенотип охватывает клинически значимые свойства болезни, но не раскрывает детальные механизмы ее развития, патофизиологические особенности. Ключевые патогенетические механизмы для определенного фенотипа описывает эндотип.

Эндотип — субтип болезни, определяющий ее индивидуальные специфические функциональные или патогенетические различия, клинический прогноз (через скрытые молекулярные механизмы или особый ответ на фармакотерапию) [16–18].

Использование для фено/эндотипирования заболеваний новых статистических и математических методов (факторный, кластерный анализ) позволяет выявить определенные кластеры болезни в зависимости от клинических признаков, физиологии, иммунологии, патологии, генетики, ответа на лечение и других компонентов заболевания [16, 19, 20].

Такие подходы давно и эффективно используются при астме, а при ринитах — значительно реже, что отчасти объяснимо нестабильными взаимосвязями важных патогенетических характеристик, отсутствием четких маркеров и сложностью выделения различных эндотипов (воспалительных, фармакогенетических, эпигенетических, нейрорегуляторных).

Углубляясь в проблему фено/эндотипирования ринитов, можно отметить, что таких четко очерченных кластеров, как при астме, при ринитах не обозначено, хотя роль общих и уникальных путей для формирования ринитов и поиск индивидуальных мишеней для терапевтического влияния остаются в центре внимания. При анализе данных о связи между аллергией у родителей и развитием АР и НАР у детей в возрасте 8 лет в популяционной когорте BAMSE (шведская аббревиатура названия проекта Barn/дети; Аllergy/Asthma // Аллергия/Астма; Milieu/

окружающая среда, Stockholm/Стокгольм, Epidemiology/Эпидемиология) не было выявлено стабильных кластеров, объединяющих генетику с механизмом заболевания и терапевтическим эффектом. Наилучшим вариантом, оценивающим относительный вклад генетических факторов (семейного риска) в развитие ринита, была модель с 6 кластерами. Наибольшая распространенность АР — 37,5% (95% ДИ 30,0–45,3) отмечалась в кластере 1, который включил семьи, где оба родителя сообщили о сенной лихорадке и аллергии на пыльцу. НАР имел большую распространенность — 11,0% (95% ДИ 5,7–16,4) в кластере 4, который включил семьи, где у отца была сенная лихорадка, аллергия на пыльцу и экзема. Примерно равную распространенность АР и НАР (AR — 8,0%, 95%, ДИ 3,8–12,3% и НАР — 6,8%, 95% ДИ 2,9–10,7%) наблюдали в кластере 5, который характеризовался низкими пропорциями аллергических заболеваний среди родителей, кроме экземы среди отцов [21].

Выявление взаимосвязей, определение новых биомаркеров, поиск индивидуальных мишеней могут привести к более совершенным клиническим исследованиям и разработке новых методов лечения, направленных на определенные механизмы заболевания.

В настоящее время НАР в основном диагностируется путем исключения AР в соответствующих клинических условиях.

На основании понимания гетерогенности НАР, углубления представлений о механизмах развития, клинических характеристиках взамен прежних подходов [18, 22–25] в новой позиционной статье EAACI предлагается уточненная классификации субтипов НАР [7].

Согласно доминирующей клинической картине и/или патологическим аспектам основные фенотипы/субтипы включают лекарственно-индуцированный НАР; гормональный ринит, профессиональный ринит (индуцированный низкомолекулярными химическими соединениями/ирритантами), ринит пожилых людей; ринит, вызванный пищевыми продуктами/алкоголем; идиопатический НАР.

В последней предложенной классификации отдельно от НАР рассматривается локальный аллергический ринит (ЛАР), который характеризуется местной продукцией IgE, но отрицательными кожными тестами/отсутствием специфического sIgE при лабораторном анализе. Местная аллергическая реакция, ограниченная только слизистой оболочкой носа, получила название энтопии, и этот субтип ЛАР отнесен к фенотипу АР [26].

В уточненной классификации среди фенотипов НАР не рассматриваются редкие клинические феномены, мимикрирующие НАР, такие как состояние спонтанной утечки цереброспинальной жидкости (ликворея) после посттравматического или иного дефекта черепа и позвоночника, что приводит к одностороннему процессу появления водянистых выделений из носа. Такие пациенты не отвечают на терапию интраназальными глюкокортикостероидами (ИнГКС), ипратропиумом бромидом или капсаицином [27].

В ходе последних редакций специалистов Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO) и EAACI из перечня субтипов НАР исключены проявления НАР, обусловленные анатомическими/механическими аномалиями носа, а также хронические риносинуситы. Также отдельно от основных фенотипов НАР рассматриваются изменения функции слизистой носа, обусловленные эндокринными/метаболическими, аутоиммунными и иными системными процессами [28].

Сохраняется дискуссия по поводу положения в классификации НАР особого синдрома, известного под названием НАРЭС — неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (NARES — non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome). Персистирующий неаллергический ринит с эозинофилией — это неоднородный синдром, был описан в начале 1980-х гг. [29]. По сути, он занимает промежуточное положение между АР, ЛАР и НАР, при этом не исключается участие иммунологических механизмов. Благодаря современной цитологии в настоящее время описано по меньшей мере четыре фенотипа НАРЭС, основанных на цитологических паттернах:

1) НАР с эозинофилами (NARES);
2) НАР с тучными клетками (NARMA — NAR with mast cells);
3) НАР с нейтрофилами (NARNE — NAR with neutrophils);
4) НАР с эозинофилами и тучными клетками (NARESMA — NAR with eosinophils and mast cells).

Таким образом, приведенные данные показывают, что НАР включает в себя множество различающихся подтипов, среди которых патофизиологически могут определяться варианты не только классического воспаления, обусловленного разнообразными клетками, но и другие варианты, включая нейрогенный и другие (в основном неизвестные) пути [30–32].

Социальное и экономическое бремя НАР

Высокая распространенность ринита во всех странах мира, дальнейший рост числа больных, испытывающих серьезный дискомфорт в связи с болезнью, часто формирующаяся коморбидность, высокие затраты на лечение по праву позволяют отнести ринит к глобальным проблемам здравоохранения.

В мире за 1996–2006 гг. число больных с ринитом достигло более 400 млн человек [33], а в европейской популяции более 25% людей имеют симптомы ринита [34].

В исследованиях по распространенности НАР число больных НАР в мире среди взрослых оценивается в 200 млн, 20 млн в США и 50 млн в Европе [35, 36].

Результаты совместных исследований пяти европейских стран (Германия, Франция, Италия, Испания и Великобритания) показали, что наблюдается изменение клинической картины ринита: сдвиг от легких к умеренным/тяжелым формам ринита (у 67,2%); при этом возрастает удельный вес (42,5%) персистирующих вариантов болезни; отмечается более частое сочетание у одного и того же больного аллергических и неаллергических форм. Среди пациентов с неинфекционным ринитом у 43% зарегистрирован аллергический ринит, 23% — неаллергический, 34% — смешанный [37].

Примерно 30% пациентов испытывают тяжелые проблемы и относятся к группе SCUAD (тяжелые хронические заболевания верхних дыхательных путей, severe chronic upper airway diseases), резистентной к терапии [12].

Из-за отсутствия точных дефиниций, плохого знания клинической картины и патофизиологии, НАР часто недооценивается врачами, и, как следствие, эпидемиологическое бремя также недооценено, особенно среди детей. Данные по точной распространенности НАР в педиатрии весьма неполные, однако сравнительное отношение распространенности пациентов с НАР и АР в детской популяции составляет не менее 1:3–4 [38, 39].

Недавний ретроспективный анализ [40], включивший информацию о 472 детях, наблюдаемых по поводу хронического ринита в течение года, показал, что было диагностировано 76,9% пациентов с АР, и, таким образом, оставшиеся 23,1% детей имели НАР.

Аналогичное соотношение было получено в более раннем педиатрическом исследовании по наблюдению за 660 детьми в возрасте от 1 до 18 лет, среди которых АР диагностирован в 75,9% случаев и НАР в 24,1% от общего числа пациентов с хроническим ринитом [41].

Распространенность НАР может отличаться в разных возрастных группах, так, в шведской когорте из 2024 детей в группе детей в возрасте 4 лет распространенность НАР была 8,1% и 6,3% в возрасте 8 лет [42].

Аналогичное исследование, проведенное в Сингапуре, показало, что НАР был диагнозом у 24,9% из 6600 детей с симптомами ринита (средний возраст 7,8 года) [41].

В Бельгии распространенность НАР среди 4959 субъектов 15 лет и старше (по заполняемым пациентом опросникам) составила 9,6% [43].

В рамках исследования GARD, проведенного в России, ринорея зарегистрирована у 19,2% (95% ДИ: 18,3–20,1); назальная обструкция — у 18,2% (95% ДИ: 17,3–19,2) в популяции [44].

Мониторинг за показателями распространенности симптомов ринита в Саратовской области показал, что 25–33% в популяции отмечают у себя симптомы ринита [45–49].

Из-за гетерогенности фенотипов НАР суммарная оценка экономического бремени болезни в отличие от АР затруднена. Но очевидно, что прямые и косвенные затраты на пациентов будут сопоставимы в той и другой группе. Если в Европе прямые затраты на лечение АР в год составляют 1–1,5 млрд евро [50], то, экстраполируя эти данные на НАР (по соотношению больных АР:НАР), на лечение НАР они составят не менее 250–500 млн евро [11].

Экономическая оценка бремени ринитов показывает, что среди общих затрат, ассоциированных с ринитом, ведущую роль играют не столько прямые расходы (посещение врача, диагностические тесты, фармакотерапия, иммунотерапия, лечение коморбидных заболеваний), сколько косвенные затраты, на долю которых падает до 76–93% от стоимости болезни. При этом затраты обусловлены не столько пропусками работы, абсентеизмом (отсутствие на работе, включающее как уважительные, так и иные причины), но и появлением такого явления, как презентеизм, при котором работник из-за низкой продуктивности, чтобы выполнить необходимый объем работы, проводит на рабочем месте больше времени, чем это необходимо или требуется условиями трудового соглашения, находясь в плохом самочувствии. У 52% отмечается выраженное снижение продуктивности труда. Затраты возрастают при более тяжелых симптомах ринита [51].

Несмотря на то, что ринит не рассматривается как жизнеугрожающее заболевание, назальные симптомы часто мешают повседневной деятельности, нарушают сон, сексуальную активность, что приводит к негативным последствиям для семейной, социальной жизни, раскрытия интеллектуальных возможностей [28, 52–54].

Целый ряд исследований показывает, что влияние ринита на качество жизни более значимо, чем у некоторых больных астмой [55, 56].

Первые итоги пилотного исследования проекта MASK-Rhinitis (использование мобильного приложения The Allergy Diary — «Дневник аллергии», доступного в 21 стране) показали, что такие инструменты приложения, как визуальная аналоговая шкала и вопросник по оценке рабочей продуктивности — WPAI-AS (Work Productivity and Activity Impairment Allergic Specific Questionnaire, доступный в 6 странах в мобильном приложении), позволяют у 90% пациентов с неконтролируемым течением ринита отметить снижение рабочей продуктивности, причем у 50% она снижена значительно [57].

И хотя в этом исследовании респонденты (1136 пользователей) имели АР, нет сомнения в том, что среди них были пациенты, имеющие в основе заболевания неаллергические компоненты.

Оценка ассоциированных с НАР заболеваний, даже не столь детальная, как при АР, свидетельствует о высокой коморбидности у пациентов: наличие полипов, риносинуситов, астмы.

При изучении 455 пациентов (60,7% мужчин, возраст 4–84 лет) 108 (23,7%) имели аллергический ринит, 128 (28,1%) риносинусит с полипозом, 107 (23,5%) НАР (отрицательный кожный тест), 112 пациентов имели аллергический и неаллергический ринит, большинство из которых имели эозинофилию. Существовала значительная связь между НАР и семейным анамнезом носового полипоза (OR = 4,45, 95% ДИ = 1,70–11,61, p = 0,0019), тогда как эта ассоциация была несущественной для АР. Астма была одинаково частым заболеванием при НАР и АР, но чаще отмечалась у пациентов с полипозом. Чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (Аспирину) была более частой в случае имеющихся носовых полипов, независимо от фенотипа ринита — АР (p = 0,03) или НАР (p = 0,01) [58].

Исследования у корейских детей и подростков (исследование включило наблюдение за 939 пациентами моложе 18 лет, по материалам 11 госпиталей в 2013–2015 гг.) показали, что группа НАР составила 14,5% (136 пациентов, из них 55,1% мальчиков, средний возраст 5,5 ± 2,9 года. Наиболее распространенной коморбидностью при АР и НАР были риносинуситы, они встречались с одинаковой частотой при фенотипе АР и НАР (всего 48,4% от всей обследованной популяции, у больных с АР — 42,8%, с НАР — 38,2%). Также с одинаковой частотой у лиц с разными фенотипами ринита ассоциировались нарушения сна (среди всей популяции — 38,6%, при АР — 33,4%, при НАР — 27,2%) и атопические дерматиты (среди всей популяции — 29,7%; при АР — 29,1%; при НАР — 35,1%). Другие коморбидности чаще выявлялись при АР (конъюнктивит — 37,5%, астма 29,9%, средний отит — 10,1%), чем при НАР, где частота этих коморбидностей составила соответственно 11,2%, 10,3%, 3,8% [59].

Другие сопутствующие заболевания включают инфекции дыхательных путей, нарушение концентрации внимания у детей, нарушение способности к обучению, поведенческие и психологические эффекты. Дыхание через рот увеличивает у детей при нелеченном рините риск развития лицевых аномалий (увеличение длины лица, ретро­гнатия верхней и нижней челюсти, нарушение прикуса и др. из-за нарушения носового дыхания) [47, 51, 60].

Таким образом, НАР затрагивает значительное количество пациентов, у них имеются разнообразные беспокоящие симптомы, коморбидные заболевания, болезнь отличается серьезным экономическим ущербом и влиянием на качество жизни, триггеры трудно определяются, ответ на терапию плохо предсказуем. Фенотипы/эндотипы являются динамическими, нередко отмечается перекрытие синдромов или трансформация, эволюция одного типа в другой, тем самым затрудняется использование стратифицированной и персонализированной медицины при НАР. Все эти аспекты требуют глубокого изучения, включая исследования эффективности терапевтических вмешательств на основе углубления представлений о механизмах развития разных фенотипов/субтипов НАР.

Клинические характеристики и некоторые патофизиологические маркеры фенотипов/субтипов НАР

Лекарственно-индуцированный НАР

В позиционной статье PRACTALL (совместный документ, подготовленный европейскими и американскими специалистами (European Academy of Allergy and Clinical Immunology и American Academy of Allergy, Asthma and Immunology)) в соответствии с основными точками приложения различных лекарственных препаратов предлагается среди больных с лекарственно-индуцированным ринитом выделять его аллергические формы и НАР. Аллергический лекарственно-индуцированный ринит может быть компонентом общей IgE-опосредованной аллергической реакции. Подходы к его диагностике и лечению не отличаются от других фенотипов АР.

Если же ринит не связан с образованием IgE, то следует рассматривать его как НАР. В пуле пациентов с лекарственно-индуцированным НАР можно выделить по меньшей мере четыре подгруппы, три из которых связаны с системным применением фармакопрепаратов и один — с топической фармакотерапией деконгестантами (альфа-адренергическими агонистами) [5].

Первый субфенотип лекарственно-индуцированного НАР (местное воспаление при применении нестероидных противовоспалительных препаратов — НПВП, в том числе ацетилсалициловой кислоты) связан с изменением метаболизма арахидоновой кислоты, ингибированием ее циклооксигеназного пути трансформации и активацией липоксигеназного пути с образованием цистеиниловых лейкотриенов.

Для этой категории пациентов целевая группа EAACI/WAO рекомендует в настоящее время использовать вместо AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease) термин NERD (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), что в дословном переводе звучит как «НПВП-обостряемое респираторное заболевание», или более соответствующий русский эквивалент «усугубляющееся нестероидными противовоспалительными препаратами респираторное заболевание» [5, 61].

Чтобы более корректно ориентироваться в терминологическом многообразии реакций гиперчувствительности к Аспирину и НПВП, важно четко представлять, что Аспирин/НПВП лишь усугубляют, ухудшают, обостряют респираторные симптомы, но не являются ее первопричиной. В соответствии с этим исключение контакта с НПВП не приводит к разрешению астмы, ринита или хронического риносинусита.

В предыдущих публикациях для обозначения обостряющихся от приема Аспирина и НПВП респираторных болезней нами была предложена русскоязычная аббревиатура Н/А ОРБ (НПВП и Аспирином Обостряемая Респираторная Болезнь) как наиболее близкая к оригинальным англоязычным вариантам AERD и NERD [62, 63].

Результаты крупного европейского опроса, проведенного у пациентов с подтвержденным диагнозом Аспирин-индуцированной астмы (включая провокационные пробы), показали, что заболевание начинается с ринита, нередко связанного с респираторной инфекцией, появляется ринорея, назальная обструкция, чихание, редко — боль в околоносовых пазухах, средний возраст начала заболевания — 30 лет. Многолетний, резистентный к терапии ринит приводит к потере обоняния у 55%. В среднем через 2 года после появления ринита появляются симптомы астмы, а затем примерно через 4 года — непереносимости НПВП. В целом наблюдается примерно следующая возрастная последовательность развития симптомов: ринит — 30 лет, астма — 32 года, назальные полипы — 35 лет, реакции непереносимости АСК/НПВП — 35 лет [64].

Накапливаются данные о том, что определенную роль в этом процессе могут играть тромбоциты, генерируя ферменты, необходимые для производства лейкотриенов лейкоцитами [65–68].

Второй субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с нейрогенным механизмом развития, опосредуется сосудистыми эффектами альфа- и бета-адренергических антагонистов, которые снижают уровень симпатического тонуса. К таким препаратам относятся клонидин, гуанетидин, доксазоцин, метилдопа и т. д. [69], а также селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (используемые для лечения эректильной дисфункции — силденафил, тадалафил, варденафил и т. д.) [70].

Третий субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с использованием лекарственных препаратов разных фармакотерапевтических групп: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента; блокаторов кальциевых каналов, антипсихотических, седативных средств, антидепрессантов, которые проявляют свои эффекты через неуточненные механизмы [69].

Одним из возможных механизмов действия лекарств из группы пептидергических препаратов является неиммунологическая активация тучных клеток. После связи лекарства с рецептором, сопряженным с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCRs, рецепторы, известные под названием серпентины или семиспиральные рецепторы), в частности с рецептором MRGPRX2, происходит активация внутриклеточных путей передачи сигнала, приводящая в итоге к клеточному ответу [5, 71].

Четвертый субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с длительным использованием местных альфа-адренергических агонистов (деконгестантов, сосудосуживающих средств) и хорошо известен под названием медикаментозный ринит.

Уменьшение кровотока в слизистой оболочке носа сопровождается гипоксией и, возможно, отрицательной обратной нервной связью.

Развивающийся синдром рикошета (rebound-syndrome) проявляется снижением чувствительности рецепторов к эндогенному норадреналину и сосудосуживающим средствам, что требует постоянного повышения дозы сосудосуживающих капель, на фоне дальнейшего использования которых усиливаются сухость, жжение, повышение кровоточивости слизистой оболочки полости носа, снижаются защитные функции носа [23, 72].

Параллельное использование ИнГКС может предотвратить эту проблему [7, 73].

Гормональный ринит

Среди пациентов с гормональными ринитами также можно выделить насколько субфенотипов.

Первый субфенотип гормонального ринита связан с беременностью, половым созреванием и менструальным циклом. Ринит беременных чаще встречается среди курильщиц [74].

Во время беременности, в особенности во II и III триместрах, реактивность слизистой оболочки носа обусловлена повышением содержания эстрогенов крови, ингибирующих ацетилхолин­эстеразу, что, в свою очередь, повышает уровень ацетилхолина и усиливает вызываемые им эффекты (расширение сосудов и гиперсекреция слизистой оболочки полости носа) [75].

Предлагается в этой подгруппе выделение эндотипа, при котором вазодилатация происходит за счет увеличения бета-эстрадиола и прогестерона и их влияния на H1-рецепторы слизистой оболочки и функции эозинофилов [76]. Отмечено, что тестостерон, наоборот, уменьшает активацию и жизнеспособность эозинофилов [77].

Второй субфенотип гормонального ринита связан с акромегалией. Повышение уровня человеческого гормона роста вызывает гипертрофию слизистой носа [78].

Другие фенотипы/субтипы, связанные с эндокринными расстройствами (гипотиреоз), редко встречаются и недостаточно документированы.

Профессиональный ринит (индуцированный низкомолекулярными химическими соединениями/ирритантами)

Индуцированный ирритантами НАР важно дифференцировать от иммунологически обусловленного профессионального АР. Учитывая высокую распространенность ринита в общей популяции, необходимо проводить объективные пробы с целью подтверждения профессионального генеза ринита.

В определении профессионального ринита [1, 79] сделан акцент на то, что симптомы профессионального ринита связаны со специфическими условиями на рабочем месте, но не со стимулами, с которыми субъект встречается вне работы.

Появление у пациента профессионального ринита рассматривается как критический сигнал для выявления и профилактики профессиональной астмы. Помимо профессиональных агентов, а также таких экологических агентов, как загрязнение, поллютанты, носовые симптомы может вызывать табачный дым. Если исключить из группы лиц с профессиональными ринитами пациентов с четко установленным диагнозом профессионального АР, то можно выделить индуцированный ирритантами (неиммунологический) профессиональный НАР и профессиональный ринит, ухудшающийся на рабочем месте (профессионально усугубленный АР).

Фенотипическая классификация профессионального НАР позволяет выделить:

  • первый субфенотип профессионального НАР — ирритант-индуцированный, связанный с нейрогенным механизмом и нейтрофильным воспалением слизистой [80];
  • второй субфенотип профессионального НАР — коррозивный (вызванный воздействием в высокой концентрации токсичных химических газов), что влечет за собой диффузное повреждение слизистой оболочки [81].

Профессиональные факторы могут быть триггерами с неизвестными механизмами, формирующими «профессиональную неаллергическую ринопатию» [5, 7].

Ринит пожилых людей

Ринит пожилых, или сенильный, определяется как диагноз НАР у пациентов старше 65 лет, для него характерны двусторонние водянистые выделения из носа (передняя ринорея), отмечается гиподиагностика примерно у трети пациентов.

Причиной симптомов считается нейрогенная дисрегуляция. В пожилом и старческом возрасте гиперреактивность слизистой оболочки полости носа чаще всего обусловлена нарушением функции автономной нервной системы, мускаринового рецепторного аппарата, осложнениями других заболеваний или проводимого лечения. Антихолинергическое лекарственное средство ипратропия бромид эффективно снижает тяжесть и продолжительность ринореи у этих пациентов [82].

Другие механизмы в пожилом возрасте могут формировать субфенотипы атрофического НАР. Связанные с возрастом изменения в соединительной ткани (такие как атрофия коллагена и ослабление септального хряща) и/или сосудистые нарушения (первичный эндотип) сопровождаются бактериальной колонизацией. Клинические проявления атрофии могут быть обусловлены также обширными хирургическими вмешательствами, удалением тканей, травмами или хроническими гранулематозными расстройствами (вторичный эндотип атрофического НАР) [83].

Вызванный пищевыми продуктами/алкоголем ринит

В отличие от IgE-опосредованной пищевой аллергии характеризуется внезапным развитием симптомов при еде, особенно после проглатывания некоторых горячих и пряных продуктов [84].

В его развитии важная роль принадлежит стимуляции неадренергических, нехолинергических или пептид­ергических нейрональных структур, у некоторых пациентов отмечается хороший ответ на лечение антихолинергическими препаратами, что свидетельствует об индивидуальной гиперреактивности эфферентных холинергических рефлексов [85].

При НАР, обусловленным пищей и алкоголем, выделяют несколько субфенотипов:

  • посттравматическое, послеоперационное нарушение нейрогенной регуляции;
  • нейропатия, обусловленная дисфункцией черепно-мозговых нервов;
  • идиопатическая форма НАР, вызванного пищевыми продуктами.

Идиопатический НАР

Идиопатический НАР наиболее распространенный субфенотип НАР с весьма запутанной терминологией, различными взглядами на распространенность, этиологию, механизмы развития. Идиопатический НАР включает гетерогенную группу состояний, с участием всевозможных неиммунологических триггеров и разнообразных патофизиологических механизмов.

Для данного фенотипа характерна постоянная заложенность носа, усиливающаяся при перепадах температуры, влажности воздуха и при резких запахах (что соответствует клинической группе «blockers» (англ.) — пациенты с «сухим», или «заложенным», носом). Существует также гиперсекреторный вариант с персистирующей ринореей (что соответствует клинической группе с «текущим», или «влажным», носом (англ. «runners»), для которого характерны незначительный зуд носа, чихание, головные боли, аносмия, синуситы. Наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена, также не характерна сенсибилизация к аллергенам. При риноскопии выявляют гиперемию слизистой оболочки, вязкий секрет.

Длительное время синонимом идиопатического НАР был термин «вазомоторный ринит». Но в настоящее время к термину «вазомоторный» имеется негативное отношение, поскольку из-за излишней универсальности и расплывчатости определения невозможна точная диагностика. При недостаточно точной и глубокой диагностике заболевания под диагноз «вазомоторный ринит» нередко «подводятся» и неуточненные формы ринита. Вазомоторные расстройства в той или иной степени присущи всем формам ринита, как АР, так и НАР.

Ключевой особенностью пациентов с идиопатическим НАР является нарушение нервно-рефлекторной регуляции микроциркуляции и транскапиллярного обмена в слизистой оболочке полости носа. Эти процессы регулируются чувствительными симпатическими и парасимпатическими нервными волокнами. Чувствительные нейроны реагируют на механическую стимуляцию, изменение температуры и неспецифические раздражители. Любое повреждение ткани, следствием которого является воспалительный процесс, нарушает нейротрофическую регуляцию. В свою очередь раздражение аксонов видиевого нерва, содержащего симпатические и парасимпатические нервные волокна, вызывает вазодилатацию, гиперсекрецию (вследствие повышения проницаемости сосудистой стенки), чихание.

Нейроны, которые реагируют на повреждающие химические, термические или механические раздражения, носят название ноцицепторов. Многофункциональные ноцицепторы являются основным компонентом С-волокон. С-волокна — это немиелинизированные первичные афферентные волокна очень малого диаметра (< 1 мкм). Проводимость по С-волокнам осуществляется со скоростью 2 м/с.

Одним из раздражителей ноцицепторов является капсаицин (ванилиламид 8-метил-6-ноненовой кислоты) — алкалоид, содержащийся в различных видах стручкового перца Capsicum. Капсаицин является блокатором быстрых К-каналов А-типа. Его раздражающее действие обусловлено действием на ванилоидные рецепторы VR1 (TRPV-1), агонистом которых он является. На сенсорных С-волокнах в слизистой оболочке носа человека обнаруживаются TRPV1 и VR1.

TRP-каналы (Transient Receptor Potential channels) — это большое семейство рецептор-управляемых неселективных катионных каналов, в основном сенсорных, которые регулируются различными стимулами: физическими (температурой, давлением и др.), химическими (липидами, вторичными посредниками и др.). TRP-каналы расположены в основном в плазматической мембране многих типов клеток животных и человека. Существует около 28 типов TRP-каналов.

В настоящее время изучен целый ряд рецепторов из семейства TRP-каналов. TRPV1 — наиболее известный представитель данной группы. TRPV1 играет центральную роль при воспалительных процессах: активизация ноцицептивных нервных волокон вызывает импульсы, передаваемые затем центральной нервной системой.

Периферические окончания чувствительных С-волокон высвобождают нейропептиды под действием различных стимулов. Нейропептиды, образуемые аминокислотами и имеющие связи амидного типа, т. е. повторяющие связи аминокислотных остатков СО-NН-СН, обладают широкой и многообразной биологической активностью. В настоящее время разнообразие биологических эффектов нейропептидов позволило сформировать понятие о пептидергической системе. Нейропептиды широко представлены в мозге и периферической нервной системе, кроме того, обнаружено их присутствие в некоторых периферических тканях и биологических жидкостях организма. Тканевая локализация нейропептидов во многом определяет физиологические функции тех или иных органов или систем.

Описан ряд нейропептидов (вазоактивный интерстициальный нейропептид, субстация Р, нейротензин, соматостатин), воздействующих на сосуды весьма различным образом. Механизм работы автономной нервной системы организован по принципу аксон-рефлекса, осуществляемому благодаря субстанции-Р-реактивным нервным волокнам. Аксон-рефлекс вызывают химические, термические или механические раздражители, приводящие к вазодилатации, нейрогенному отеку слизистой оболочки носа, гиперсекреции желез слизистой оболочки носа, появлению зуда, чиханию. Высвобождение субстанции Р происходит не только в центральных, но и в периферических концах чувствительных нейронов, как в норме, так и в условиях хронического воспаления слизистой оболочки носа. Субстанция Р участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток неиммунологическим путем [5].

Субстанция Р и другие нейропептиды, например кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP), могут выступать в качестве медиаторов чувствительной проводящей нервной системы и рефлекторной секреции желез, хемотаксиса клеток воспаления и проницаемости сосудистой стенки. Субстанция Р — тахикинин, отвечающий за болевую перцепцию и принимающий участие в воспалительных процессах, в основном содержится в периферических чувствительных нервных волокнах, расположенных в коже, мышцах и суставах. CGRP принадлежит к группе белков кальцитонина. Это наиболее сильный вазодилататор и может выступать в качестве трансмиттера болевой чувствительности. Его эффекты опосредованы путем взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и системах. Как результат перечисленного может возникнуть нейрогенный отек. Триггером появления симптомов гиперреактивности слизистой оболочки полости носа является стимуляция нейропептидов, содержащихся в чувствительных нервных волокнах [86].

Разнообразные нейропептиды (субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин, CGRP, соматостатин, динорфин, нейрокинины А и В), как in vitro, так и in vivo, участвуют в реакциях качественно и по времени сходных с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, которые происходят при введении антигена в ранее сенсибилизированный организм. В отличие от истинных реакций гиперчувствительности немедленного типа реакции, обусловленные пептидными эффектами, имеют свои атрибуты для каждого нейропептида и для мишени, на которую он действует [87, 88].

Предполагается, что нейрогенная реакционная способность, по-видимому, является доминирующей в тех формах НАР, где клеточное воспаление слабо выражено.

Таким образом, идиопатический НАР, вероятно, охватывает значительное количество субфенотипов и эндотипов, и существует острая необходимость в систематических исследованиях для распутывания этого сложного сцепления [89].

Диагностика НАР

Диагноз НАР базируется на подробной истории болезни, исключении клинически значимой сенсибилизации к аэроаллергенам и исключении клинических признаков риносинусита.

История болезни является ключом к диагностике четко определенных фенотипов НАР, таких как лекарственно-индуцированный НАР, гормональный ринит, профессиональный ринит (индуцированный низкомолекулярными химическими соединениями/ирритантами), ринит пожилых людей, вызванный пищевыми продуктами/алкоголем ринит, идиопатический НАР.

Поэтому рекомендуется учитывать возраст пациента, продолжительность и частоту симптомов, гормональный фон, профессиональное воздействие и действие факторов окружающей среды, перечень возможных триггеров, провоцирующих назальные симптомы, а также использование системных и топических назальных препаратов. Все эти компоненты могут давать подсказки для диагностики конкретного типа ринита [90].

Помимо сбора анамнеза, физикального обследования больного, следует использовать переднюю риноскопию для проверки признаков инфекции, образования эндоназальной коры и/или значительных анатомических деформаций. Рекомендуется носовая эндоскопия, которая позволяет оценить всю эндоназальную полость, включая остиомеатальный комплекс. Важность носовой эндоскопии в диагностике ринита нельзя недооценивать, так как это может выявить наличие хронических риносинуситов с полипами или без полипов [91].

Обязательным компонентом диагноза является аллергологическое обследование. Кожные пробы или определение сывороточного специфического IgE необходимы для диагностики АР. Однако эти тесты имеют свои ограничения. Тестирование со всеми возможными аллергенами неосуществимо, выбор останавливается только на наиболее вероятных. Кроме того, выявление положительных кожных проб или обнаружение в крови специфического IgE не всегда означает, что носовые симптомы вызваны аллергией. Клиническая значимость выявленной сенсибилизации может быть подтверждена при корреляции анамнеза и результатов кожного тестирования. В ряде случаев потребуются провокационные тесты. Они имеют разную методологию постановки, конкретные показания, выполняются для подтверждения сенсибилизации у пациентов с АР, пациентов с профессиональным ринитом и пациентов, у которых предполагается ЛАР [92].

Для разграничения АР, НАР и ЛАР может иметь диагностическую значимость тест активации базофилов, однако еще необходимо определить оптимальные концентрации для разных используемых аллергенов [93].

Следующие диагностические тесты при НАР не рекомендуются [94], но они могут быть полезными у отдельных пациентов:

  • Микробиологический анализ носового содержимого не рекомендуется при неинфекционном рините, так как наличие любого вируса, бактерий или грибов не обязательно подразумевает инфекцию [8].
  • Назальная цитология или биопсия не рекомендуются при НАР, но могут помочь дифференцировать воспалительную или нейрогенную этиологию симптомов [95].

Обнаружение эозинофильного воспаления в цитологии или биопсии при отсутствии системной аллергии может быть связано с ЛАР, НАРЭС, Н/А ОРБ (лекарственно-индуцированный ринит), ринитом, вызванным пищевыми продуктами или консервантами [62, 63, 96].

  • Измерение общего IgE или аллерген-специфического IgE в носовых выделениях проводится в ограниченном количестве академических центров для диагностики ЛАР. В недавнем исследовании при тестировании назальных секретов больных НАР со 112 различными аллергенными компонентами с использованием биочип-технологии (ISAC) не было получено положительных результатов. Компонентная аллергодиагностика может стать чувствительным и специфичным методом диагностики ЛАР in vitro, но это нуждается в изучении [97, 98].
  • Методы объективной оценки носового дыхания (риноманометрия, акустическая ринометрия) неспецифичны и имеют второстепенное значение и могут быть использованы лишь для объективной оценки эффективности консервативного или хирургического лечения [48].

Измерение пиковой скорости инспираторного назального потока может рассматриваться как простая, воспроизводимая и недорогая диагностическая процедура, но не в педиатрической популяции [100].

Дифференциальная диагностика НАР проводится:

1) со структурно-анатомическими аномалиями:

  • искривление носовой перегородки;
  • гипертрофия носовых раковин;
  • опухоли носа;
  • аденотонзиллярная гипертрофия;
  • фарингоназальный рефлюкс;
  • назальные полипы;
  • атрезия хоан;
  • травма носа или инородное тело;
  • ликворея;
  • проблемы клапанной зоны носа;

2) патологическими процессами в носу при системных заболеваниях:

  • первичная цилиарная дискинезия;
  • муковисцидоз;
  • синдром Черджа–Страусса (эозинофильный грануломатоз с полиангиитом);
  • грануломатоз Вегенера;
  • саркоидоз;
  • амилоидоз;
  • рецидивирующий полихондрит.

Лечение НАР

Лечение различных фенотипов/субфенотипов/эндотипов НАР из-за гетерогенности этиологии, механизмов развития требует использования индивидуальных стратегий, однако здесь имеются определенные сложности в выборе эффективного вмешательства.

Основные направления терапии связаны с общей характеристикой развития патологического процесса у пациента: влияние на воспаление, нейрогенную дисфункцию, устранение известных триггеров.

Воспалительные фенотипы НАР (профессиональный ринит, лекарственно-индуцированный ринит) теоретически должны быть чувствительны к ИнГКС, но рандомизированные клинические исследования, оценивающие ИнГКС при НАР, не показали их эффективности [101].

Современные антигистаминные препараты, в частности назальный спрей азеластин, обладающие тройным эффектом (антигистаминным, противоаллергическим и противовоспалительным), напротив, в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показали терапевтическую эффективность, хотя точный механизм их влияния на НАР требует изучения [102, 103].

Основное лечение лекарственно-индуцированных фенотипов НАР заключается в устранении контакта с виновным лекарством, а при рините как компоненте Н/А ОРБ возможна еще и десенситизация Аспирином и назначение антилейкотриеновых препаратов — монтелукаста [104].

Устранение других триггеров, например курения, должно быть рекомендовано для всех пациентов с НАР (особенно при гормональном, идиопатическом).

Вспомогательное значение для устранения отдельных триггеров имеют носовые орошения. Для большинства фенотипов/субтипов НАР ирригационная терапия осуществляется изотоническим или гипертоническим солевым раствором. Такое лечение может помочь в элиминации слизи и удалении воспалительных медиаторов [105].

Солевые полоскания являются крае­угольным камнем для облегчения симптомов атрофического ринита, они используются при хроническом риносинусите и для контроля носовых симптомов при муковисцидозе. Доказательства пользы носовых орошений для АР ограничены, и требуются дальнейшие исследования. Кроме того, остается неясным, какая концентрация растворов для орошения обеспечивает лучший эффект, по сравнению с обычным солевым раствором [106].

Лечение невоспалительных типов НАР зависит от патофизиологии. Например, при рините у пожилых — это антихолинергические препараты [107].

При фенотипах НАР, связанных с нейрогенным воспалением (идиопатический ринит, ринит, вызванный холодом), обнадеживающие результаты получены при использовании капсаицина. Уникальность действия капсаицина обусловлена тем, что этот природный раздражитель приводит к первоначальному возбуждению нейронов, за которым следует долговременный рефрактерный период, в течение которого ранее возбужденные нейроны больше не реагируют на широкий спектр стимулов [108].

Побочные эффекты при интраназальном (в нос) использовании капсаицина включают раздражение, жжение, чихание и кашель, однако не известно о каких-либо долгосрочных побочных эффектах капсаицина. Капсаицин применяется в форме кратковременного нанесения, обычно в течение одного дня. Он работает путем уменьшения экспрессии (даун-регуляции экспрессии) временных рецепторных потенциалов ваниллоидных (TRPV) рецепторов на С-сенсорных волокнах. TRPV, как было указано выше, представляют собой специальные ионные каналы, участвующие в генерации ощущений боли, холода, жара, вкусов, давления и зрения. C-волокна помогают проводить некоторые из этих ощущений. Продолжаются исследования по влиянию капсаицина на эти механизмы и его клиническому применению.

В настоящее время использование капсаицина пока ограничено из-за отсутствия стандартизированных растворов для назального применения [109].

Общий алгоритм назначения лекарственных препаратов представлен в табл.

 

Заключение

В настоящее время не остается сомнений в том, что риниты по-прежнему остаются серьезной проблемой как для пациентов, так и для медицинских работников. Среди различных фенотипов ринита НАР остается распространенным хроническим прогрессирующим заболеванием с недостаточно расшифрованной этиологией и механизмами, характеризующимся высоким экономическим ущербом.

Социально-экономические последствия НАР нередко недооцениваются.

Существует диссонанс в восприятии возможностей клинической медицины в контроле за течением НАР: многие пациенты считают, что они не получают адекватного облегчения симптомов при назначаемой фармакотерапии, в отличие от профессионалов здравоохранения, которые в целом считают, что эффективные методы лечения в настоящее время доступны.

Всех участников лечебного процесса (пациентов, врачей, организаторов здравоохранения) необходимо информировать о влиянии НАР на продуктивность труда и положительном эффекте адекватной медикаментозной терапии.

Для повышения эффективности терапии НАР важную роль играют работы, направленные на выявление фенотипов, понимание их природы, наличие назальной гиперреактивности, перспективным является изучение нейрогенного и воспалительного механизма, исследования биомаркеров.

Наши представления о ноцицептивной дисфункции, гиперактивности сенсорных рецепторов, аномалиях автономной нервной системы (гипоактивная или гиперактивная дисфункция симпатических или парасимпатических нервов в носу), феномене гиперреактивности С-волокон чувствительных нервов у пациентов без воспалительных изменений в слизистой оболочке носа пока еще неполные. Но уже сегодня можно говорить о том, что в новых позиционных статьях и консенсусных документах предлагаются новые инструменты для выбора лучших стратегий лечения НАР.

Литература

  1. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008; 63, Suppl. 86: 8–160.
  2. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466–476.
  3. Bousquet J., Schunemann H. J., Fonseca J. et al. MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK-rhinitis): the new generation guideline implementation // Allergy. 2015; 70: 1372–1392.
  4. Brozek J. L., Bousquet J., Agache I. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines — 2016 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2017; 140 (4): 950–958.
  5. Papadopoulos N. G., Bernstein J. A., Demoly P., Dykewicz M., Fokkens W., Hellings P. W., Peters A. T., Rondon C., Togias A., Cox L. S. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report // Allergy. 2015; 70: 474–494.
  6. Akdis C. A., Hellings P. W., Agache I. / Ed. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2015, Р. 232–233.
  7. Hellings P. W., Klimek L., Cingi C. et al. Non-allergic rhinitis: Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology // Allergy. 2017; 72: 1657–1665.
  8. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinology. 2012; 50, Suppl. 23: 1–298.
  9. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. М.: Фармарус Принт Медиа, 2014. С. 20–34.
  10. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. [Электронный ресурс]. 2013. URL: http://www.raaci.ru/klinicheskie-rekomendacii/.
  11. Shah R., McGrath K. G. Chapter 6: Nonallergic rhinitis // Allergy Asthma Proc. 2012. May-Jun; 33 Suppl 1: S19–21.
  12. Bousquet J., Bachert C., Canonica G. W. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) // J Allergy Clin Immunol. 2009, Sep; 124 (3): 428–433.
  13. Roberts G., Xatzipsalti M., Borrego L. et al. Paediatric rhinitis: Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology // Allergy. 2013; 68: 1102–1116.
  14. WHO Collaborating Center for Asthma and Rhinitis, Bousquet J., Anto J. M., Demoly P., Schunemann H. J., Togias A., Akdis M. et al, Severe chronic allergic (and related) diseases: a uniform approach — a MeDALL — GA2 LEN — ARIA position paper // Int Arch Allergy Immunol. 2012; 158: 216–231.
  15. Nassef M., Shapiro G., Casale T. B. Identifying and managing rhinitis and its subtypes: allergic and nonallergic components — a consensus report and materials from the Respiratory and Allergic Disease Foundation // Curr Med Res Opin. 2006; 22 (12): 2541–2548.
  16. Lötvall J., Akdis C. A., Bacharier L. B. et al. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 127 (2): 355–360.
  17. Sin B., Togias A. Pathophysiology of allergic and nonallergic rhinitis // Proc Am Thorac Soc. 2011, Mar; 8 (1): 106-11-41.
  18. Wilson K. F., Spector M. E., Orlandi R. R. Types of rhinitis // Otolaryngol Clin North Am. 2011, Jun; 44 (3): 549–559.
  19. Moore W. C., Bleecker E. R., Curran-Everett D. et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program // J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 405–413.
  20. Haldar P., Pavord I., Shaw D. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 218–224.
  21. Westman M., Kull I., Lind T., Melen E., Stj€arne P., Toskala E., Wickman M., Bergstrom A. The link between parental allergy and offspring allergic and nonallergic rhinitis // Allergy. 2013; 68: 1571–1578.
  22. Wallace D. V., Dykewicz M. S., Kaliner M. A. Classification of nonallergic rhinitis syndromes with a focus on vasomotor rhinitis, proposed to be known henceforth as nonallergic rhinopathy // World Allergy Organiz J. 2009; 2: 98–101.
  23. Kaliner M. A. Nonallergic rhinopathy (formerly known as vasomotor rhinitis) // Immunol Allergy Clin North Am. 2011 Aug; 31 (3): 441–455.
  24. Togias A. Nonallergic rhinitis. In: Akdis C. A., Hellings P. W., Agache I. editors. Spain: Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis, 2015: 234–236.
  25. Tran N. P., Vickery J., Blaiss M. S. Management of rhinitis: allergic and non-allergic // Allergy Asthma Immunol Res. 2011, Jul; 3 (3): 148–156.
  26. Rondon C., Campo P., Galindo L. et al. Prevalence and clinical relevance of local allergic rhinitis // Allergy. 2012 Oct; 67 (10): 1282–1288.
  27. Patel P. N., Oyefara B., Aarstad R., Bahna S. L. Rhinorrhea not responding to nasal corticosteroids // Allergy Asthma Proc. 2007; 28: 735–738.
  28. Poddighe D., Gelardi M., Licari A., del Giudice M. M., Marseglia G. L. Non-allergic rhinitis in children: Epidemiological aspects, pathological features, diagnostic methodology and clinical management // World J Methodol. 2016; 6 (4): 200–213.
  29. Jacobs R. L., Freedman P. M., Boswell R. N. Nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES syndrome). Clinical and immunologic presentation // J Allergy Clin Immunol. 1981; 67: 253–262.
  30. Gelardi M., Maselli del Giudice A., Fiorella M. L., Fiorella R., Russo C.., Soleti P., Di Gioacchino M., Ciprandi G. Non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cells constitutes a new severe nasal disorder // Int J Immunopathol Pharmacol. 2008; 21: 325–331.
  31. Becker S., Rasp J., Eder K., Berghaus A., Kramer M. F., Gröger M. Non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome is not associated with local production of specific IgE in nasal mucosa // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016; 273: 1469–1475.
  32. Powe D. G., Groot Kormelink T., Sisson M., Blokhuis B. J., Kramer M. F., Jones N. S., Redegeld F. A. Evidence for the involvement of free light chain immunoglobulins in allergic and nonallergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 139–145.
  33. Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases. www.who.int/gard.
  34. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2 LEN and AllerGen) // Allergy. 2008; 63 (Suppl 86): 8–160.
  35. Blaiss M. S. Allergic rhinitis: Direct and indirect costs // Allergy Asthma Proc. 2010; 31: 375–380.
  36. Bousquet J., Fokkens W., Burney P. et al. Important research questions in allergy and related diseases: nonallergic rhinitis: a GA2 LEN paper // Allergy. 2008; 63: 842–853.
  37. Canonica G. W., Bousquet J., Mullol J., Scadding G. K., Virchow J. C. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe // Allergy. 2007; 62 Suppl 85: 17–25.
  38. Settipane R. A., Kaliner M. A. Chapter 14: Nonallergic rhinitis // Am J Rhinol Allergy. 2013 May-Jun; 27 Suppl 1: S48–51.
  39. Berger W. E., Schonfeld J. E. Nonallergic rhinitis in children // Curr Allergy Asthma Rep. 2007; 7: 112–116.
  40. Topal E., Bakirtas A., Yilmaz O., Karagöl I. H., Arslan U., Arga M., Demirsoy M. S., Turktas I. Predictive factors to differentiate between allergic and nonallergic rhinitis in children // Int Forum Allergy Rhinol. 2014; 4: 447–452.
  41. Chiang W. C., Chen Y. M., Tan H. K., Balakrishnan A., Liew W. K., Lim H. H., Goh S. H., Loh W. Y., Wong P., Teoh O. H., Goh A., Chay O. M. Allergic rhinitis and non-allergic rhinitis in children in the tropics: prevalence and risk associations // Pediatr Pulmonol. 2012; 47 (10): 1026–1033.
  42. Westman M., Stj€arne P., Asarnoj A. et al. Natural course and comorbidities of allergic and nonallergic rhinitis in children // J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 403–408.
  43. Bachert C., van Cauwenberge P., Olbrecht J., van Schoor J. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium // Allergy. 2006; 61: 693–698.
  44. Chuchalin А., Khaltaev N., Antonov N. S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 963–974.
  45. Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В. и др. Пыльцевая аллергия в Саратовской области // РАЖ. 2010, № 1, с. 17–25.
  46. Перфилова И. А. Аллергические риноконъюнктивиты в Саратовской области: клинико-эпидемиологические особенности и эффективность фармакотерапии топическими препаратами. Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов, 2011.
  47. Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В., Перфилова И. А., Наумова О. С. Кенесариева Ж. М., Вачугова Л. К., Гапон М. С. Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика (часть 2) // Лечащий Врач. 2013, № 5, с. 58–65.
  48. Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В., Перфилова И. А. Лечение симптомов неаллергического ринита: оценка эффективности, безопасности и клинической эквивалентности генерика, содержащего флутиказона пропионата // Лечащий Врач. 2012, № 9, с. 91–95.
  49. Astafieva N., Kobzev D., Gamova I., Perfilova I., Udovichenko E. Efficacy and safety of fluticasone propionate and its generic among patients with nonallergic rhinopathy // Allergy. 2012, vol. 67, suppl. 96.
  50. WAO White Book on Allergy, 2011–2012. Executive Summar. World Allergy Organization. 2013.
  51. Pawankar R., Canonica G. W., Holgate S. T., Lockey R. F., Blaiss M. The WAO White Book on Allergy: Update 2013. www.worldallergy.org.
  52. Benninger M. S., Benninger R. M. The impact of allergic rhinitis on sexual activity, sleep, and fatigue // Allergy Asthma Proc. 2009; 30 (4): 358–365.
  53. Vandenplas O., Vinnikov D., Blanc P. D. et al. Impact of Rhinitis on Work Productivity: A Systematic Review // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Oct 7. pii: S2213–2198 (17)30725–0.
  54. Stull D. E., Roberts L., Frank L., Heithoff K. Relationship of nasal congestion with sleep, mood, and productivity // Curr Med Res Opin. 2007; 23 (4): 811–819.
  55. Leynaert B., Neukirch C., Liard R., Bousquet J., Neukirch F. Quality of life in allergic rhinitis and asthma. A population-based study of young adults // Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162 (4 Pt 1): 1391–1396.
  56. Meltzer E. O., Nathan R., Derebery J. et al. Sleep, quality of life, and productivity impact of nasal symptoms in the United States: findings from the Burden of Rhinitis in America survey // Allergy Asthma Proc. 2009; 30 (3): 244–54.
  57. Bousquet J., Bewick M., Arnavielhe S. et al. Work productivity in rhinitis using cell phones: The MASK pilot study // Allergy. 2017; 72: 1475–1484.
  58. Gelardi M., Iannuzzi L., Tafuri S., Passalacqua G., Quaranta N. Allergic and non-allergic rhinitis: relationship with nasal polyposis, asthma and family history // Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014; 34 (1): 36–41.
  59. Lee K., Yum H., Sheen Y. et al. Comorbidities and Phenotypes of Rhinitis in Korean Children and Adolescents: A Cross-sectional, Multicenter Study // Allergy Asthma Immunol Res. 2017; 9 (1): 70–78.
  60. Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В., Перфилова И. А., Наумова О. С., Кенесариева Ж. М., Вачугова Л. К., Гапон М. С. Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика (часть 1) // Лечащий Врач. 2013, № 4, с. 10–12.
  61. Kowalski M. L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Allergy. 2013; 68: 1219–1232.
  62. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Кобзев Д. Ю., Удовиченко Е. Н., Перфилова И. А., Михайлова И. Э.Нестероидные противовоспалительные препараты как причины обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение (часть 1) // Лечащий Врач. 2016, № 4, c. 7–12.
  63. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Кобзев Д. Ю., Удовиченко Е. Н., Перфилова И. А., Михайлова И. Э.Нестероидные противовоспалительные препараты как причины обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение (часть 2) // Лечащий Врач. 2016, № 5, c. 82–88.
  64. Szczeklik A., Picado C. Aspirin-induced asthma // Eur Respir Mon. 2003; 23: 239–248.
  65. Astafieva N. G. Platelet r